盘点2015年诺奖得主发表的Cell文章(免费下载)

　　生物通报道：2015年诺贝尔化学奖授予了瑞典学者Tomas Lindahl、美国学者Paul Modrich以及土耳其学者Aziz Sancar，以表彰他们在“DNA修复的细胞机制研究”领域做出的贡献。为此Cell杂志精选出历年来三位科学家发表的论文，可免费下载。

Tomas Lindahl

任职于英国弗朗西斯·克里克研究所，研究领域：癌症生物学

Complementation of the xeroderma pigmentosum DNA repair defect in cell-free extracts
Richard D. Wood, Peter Robins, Tomas Lindahl
Cell, Vol. 53, Issue 1

Lindahl教授带领博士后研究员Richard Wood，建立起了不用人体细胞的ATP依赖核苷酸切除修复机制。这一分析机制能通过体外互补的方式，完成 XPA等蛋白质的纯化（这一蛋白质在有修复缺陷的着色性干皮细胞中是缺失的）。

Trex1 Exonuclease Degrades ssDNA to Prevent Chronic Checkpoint Activation and Autoimmune Disease
Yun-Gui Yang, Tomas Lindahl, Deborah E. Barnes
Cell, Vol. 131, Issue 5

这篇文章由中科院北京基因组研究所杨运桂研究员为第一作者，主要发现了单链DNA会在不含TREX1的细胞内积累，并造成持久的检查点激活。

The intracellular signal for induction of resistance to alkylating agents in E. coli
Ian Teo, Barbara Sedgwick, Michael W. Kilpatrick, Tommie V. McCarthy, Tomas Lindahl
Cell, Vol. 45, Issue 2

这项研究发现了一种未曾为人所知的DNA修复酶作用模型：DNA双加氧酶（AlkB蛋白和它的同系物），它能从烷基化的碱基残基上移走某些有细胞毒性的甲基基团，办法是在铁和氧代戊二酸的存在下完成氧化脱甲基化的反应。这种DNA修复机理也推动人们发现了几组新的酶——FTO和ALKBH5，它们可以对一种全新的表观遗传标记RNA m6A进行去甲基化。

Facts and Artifacts of Ancient DNA
Tomas Lindahl
Cell, Vol. 90, Issue 1

最后这篇是Lindahl教授的综述，他介绍了自己的一些成果发现，Lindahl教授发现了“碱基切除修复”的途径——这是内源性DNA损伤的主要细胞防线。之后使用提纯蛋白，Lindahl等人重构了碱基切除修复的两种变体：短补丁/长补丁。从中发现了几种未曾为人所知的DNA修复酶作用模型，包括：

（i）一种能催化碱基-糖键分裂的DNA糖基化酶（尿嘧啶-DNA糖基化酶）、3-甲基腺嘌呤DNA糖基化酶和释放氧化碱基残基的DNA糖基化酶。（ii）在无碱基的糖-磷酸残基上剪裁DNA双链的AP核酸内切酶。（iii）O6-甲基鸟嘌呤 - DNA甲基转移酶（MGMT，一种Ada蛋白：它能以不可逆的方式，从烷基化的DNA上，把一个促突变甲基基团，移到酶自己身上的一个特殊的半胱氨酸残基上）。（iv）DNA双加氧酶：（AlkB蛋白和它的同系物）：它能从烷基化的碱基残基上移走某些有细胞毒性的甲基基团，办法是在铁和氧代戊二酸的存在下完成氧化脱甲基化的反应。这种DNA修复机理也推动人们发现了几组新的酶——FTO和ALKBH5，它们可以对一种全新的表观遗传标记RNA m6A进行去甲基化。

Paul Modrich

任职于霍德华休斯医学院与杜克大学，研究领域：生物化学

Hypermutability and mismatch repair deficiency in RER+ tumor cells
Ramon Parsons, Guo-Min Li, Matthew J. Longley, Woei-horng Fang, Nickolas Papadopoulos, Jin Jen, Albert de la Chapelle, Kenneth W. Kinzler, Bert Vogelstein, Paul Modrich
Cell, Vol. 75, Issue 6

这篇文章与后续的另外一篇Molecular Cell上的文章共同揭示了DNA修复系统对癌症的影响。Modrich等人鉴别了修复系统中使之具有双向性的蛋白组分，而且弄清了这些组分如何在链的缺刻处进行装配并指导切除。重要的是，研究人员进行的生化实验和对修复蛋白的突变分析揭示出切除错误DNA链的修复机器是如何判断由缺刻处开始该往哪个方向走才能修复错配。

他们发现一种叫做PCNA的蛋白夹在DNA的断点上。PCNA和将其夹在DNA双螺旋上的蛋白质一起调节能切除错配片断的酶。它们能够调节核酸外切酶Ⅰ的工作方向，从而正确切除错配片断。

当时Modrich曾表示，“修复系统最令人惊讶的一个特征是它能判断发生错配的链上位置并从那里开始修复，”Modrich认为合成新的修复序列的过程和DNA复制的机制是相似的。

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Endonucleolytic Function of MutLα in Human Mismatch Repair
Farid A. Kadyrov, Leonid Dzantiev, Nicoleta Constantin, Paul Modrich
Cell, Vol. 126, Issue 2

DNA错配修复是细胞体内普遍存在的一种修复机制，它可以矫正复制过程中产生的碱基错配从而保持遗传的忠实性。而这篇文章是Modrich研究组发现的与之相关的MutL家族的重要作用论文之一。

在今年最新的另外一项研究中，这一研究组还利用最先进的单分子荧光技术，发现在DNA碱基错配位置处，蛋白MutL首先捕获结合蛋白MutS形成一个钳状复合物，这一复合物再沿着DNA链移动确定如何修复错配碱基。

这一研究成果实现了在单分子环境下，首次在DNA碱基错配位置处观测到MutS-MutL形成的钳状复合物。这将对DNA错配修复缺失引发的肿瘤和帕金森综合征研究提供了强有力的理论依据和实验模型。

Structures of Human Exonuclease 1 DNA Complexes Suggest a Unified Mechanism for Nuclease Family
Jillian Orans, Elizabeth A. McSweeney, Ravi R. Iyer, Michael A. Hast, Homme W. Hellinga, Paul Modrich, Lorena S. Beese
Cell, Vol. 145, Issue 2

这篇文章解释了核酸外切酶在错配修复过程中的重要作用，研究指出Mut系列蛋白活性需要核酸外切酶，比如MutS与错配处结合，并加入MutL形成复合物的过程就需要核酸外切酶的协同作用，去除从GATC位点至错配位点见的未修饰片段，由DNA polIII填充缺口。

Aziz Sancar

任职于北卡罗莱纳大学教堂山分校，研究领域：生物化学与生物物理学

A novel repair enzyme: UVRABC excision nuclease of Escherichia coli cuts a DNA strand on both sides of the damaged region
Aziz Sancar, W.Dean Rupp
Cell, Vol. 33, Issue

这篇发表于1983年的论文由Sancar本人为第一作者，承继于其1976年发现的光修复酶（photolyase），这篇文章发现了UVRABC修复系统，也就是暗修复系统（UvrA、UvrB和UvrC蛋白），并在系列文章中阐明了DNA损伤修复机制。原来紫外线照射可使相邻两个碱基自身共价形成二聚体，而这些修复蛋白可精确识别损伤部位，切除连接碱基前后各几个核苷酸，总长度约12-13个，切除造成的切口在DNA聚合酶的催化下最终形成修复完成。这种修复称为核苷酸切除修复。

Where transcription meets repair
Ronny Drapkin, Aziz Sancar, Danny Reinberg
Cell, Vol. 77, Issue 1

这篇是Sancar等人撰写的综述，主要介绍了修复与转录之间的关联。

The uvrB gene of Escherichia coli has both lexA-repressed and lexA-independent promoter
Gwendolyn B. Sancar, Aziz Sancar, John W. Little, W.Dean Rupp
Cell, Vol. 28, Issue 3

在发现了UvrA、UvrB和UvrC三个蛋白之后，Sancar等人开始探索暗修复的分子机制。只花了几年的时间，他就鉴定、分离与描述了这三个基因编码的酶。在突破性的体外实验中，他证明了这些酶可以发现紫外线伤害的位点，然后在DNA链上切开两个切口，分别发生在紫外损害位点两侧。一段12-13个碱基对的片段，包括损伤位点，就被这样被切掉了。

（生物通：张迪）