上海生科院JBC发表干细胞与神经发育新成果

1月23日，国际著名学术期刊《Journal of Biological Chemistry》在线发表了中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所、上海科技大学和南昌大学等处合作完成的一项最新研究成果，该论文揭示了组蛋白H3赖氨酸9乙酰化（H3K9Ac）在人类胚胎干细胞多能性维持和神经分化中的双重作用。

　　

生物通报道：1月23日，国际著名学术期刊《Journal of Biological Chemistry》在线发表了中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所、上海科技大学和南昌大学等处合作完成的一项最新研究成果，题为“Dual Roles of Histone H3 Lysine 9 Acetylation in Human Embryonic Stem Cell Pluripotency and Neural Differentiation”，该论文揭示了组蛋白H3赖氨酸9乙酰化（H3K9Ac）在人类胚胎干细胞多能性维持和神经分化中的双重作用。延伸阅读：北京协和医学院PLOS发表基因表达调控新成果。

本文通讯作者、中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所课题组长景乃禾研究员早年毕业于南京大学化学系，1988年在中科院上海生物化学研究所获博士学位，1989年赴日本理化学研究所从事博士后研究，1991年回国任中科院上海生化所课题组长、副研究员，1995年晋升为研究员、博士生导师。曾先后赴日本理化学研究所、法国遗传与分子细胞生物学研究所、德国马普生物物理化学研究所、日本熊本大学和日本大阪大学进行合作研究。景乃禾研究员20多年来一直从事中枢神经系统发育的分子机制和多年干细胞神经定向诱导分化的调控机制研究。近年来，主要从事中枢神经系统发育的分子机制和多能干细胞神经定向诱导分化的调控机制研究。已在包括Dev Cell、 PNAS、eLife、Development、Cell Res、MBC 和 JBC 等学术期刊上发表研究论文60余篇。

早期的神经发育需要从多能干细胞到限制性神经谱系的细胞命运承诺，这涉及到染色质结构的表观遗传调控和谱系特异性基因转录。然而，组蛋白H3赖氨酸9位乙酰化（H3K9Ac）——表示转录活性染色质的一个表观遗传学标记，是如何参与来自多能性胚胎干细胞（ESCs）的神经干细胞分化，目前还不清楚。

在这项研究中，研究人员指出，在人类ESCs（hESCs）体外神经分化的头4天中，H3K9Ac逐渐降低，然后在第4到8天又增加。与这一结果一致，H3K9Ac在几个多能性基因上的富集明显减少，H3K9Ac占据hESC神经分化过程中有所增加的神经发育基因的位点。在0到4天，通过脱乙酰化酶抑制剂（HDACis）抑制H3K9脱乙酰作用，可促进hESC多能性，并抑制其神经分化。

相反地，在4到8天，HDACi引起的H3K9乙酰化上调，可增强神经分化，并激活多个神经发育基因。具体来说，HDACis可通过抑制HDAC3活性，促进多能性基因转录，以支持hESC的自我更新。

在hESC神经分化过程中，HDACis可缓解HDAC1/5/8的抑制活性，从而通过干扰基因特异性组蛋白乙酰化模式而促进早期神经发育基因的表达。此外，p300首先被确定为参与hESC多能性和神经分化的主要组蛋白乙酰转移酶。这些研究结果表明，表观遗传学修饰在hESCs的早期神经规范过程中起着举足轻重的作用。组蛋白乙酰化——由不同神经发育阶段的不同HDAC成员所调控，在hESC多能性维持和神经分化过程中，扮演着双重角色。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Dual Roles of Histone H3 Lysine 9 Acetylation in Human Embryonic Stem Cell Pluripotency and Neural Differentiation
Abstract：Early neurodevelopment requires cell fate commitment from pluripotent stem cells to restricted neural lineages, which involves the epigenetic regulation of chromatin structure and lineage-specific gene transcription. However, it remains unclear how histone H3 lysine 9 acetylation (H3K9Ac), an epigenetic mark representing transcriptionally active chromatin, is involved in the neural commitment from pluripotent embryonic stem cells (ESCs). In this study, we demonstrate that H3K9Ac gradually declines during the first 4 days of in vitro neural differentiation of human ESCs (hESCs) and then increases during days 4–8. Consistent with this finding, the H3K9Ac enrichment at several pluripotency genes was decreased, and H3K9Ac occupancies at the loci of neurodevelopmental genes increased during hESC neural commitment. Inhibiting H3K9 deacetylation on days 0–4 by histone deacetylase inhibitors (HDACis) promoted hESC pluripotency and suppressed its neural differentiation. Conversely, HDACi-elicited up-regulation of H3K9 acetylation on days 4–8 enhanced neural differentiation and activated multiple neurodevelopmental genes. Mechanistically, HDACis promote pluripotency gene transcription to support hESC self-renewal through suppressing HDAC3 activity. During hESC neural commitment, HDACis relieve the inhibitory activities of HDAC1/5/8 and thereby promote early neurodevelopmental gene expression by interfering with gene-specific histone acetylation patterns. Furthermore, p300 is primarily identified as the major histone acetyltransferase involved in both hESC pluripotency and neural differentiation. Our results indicate that epigenetic modification plays pivotal roles during the early neural specification of hESCs. The histone acetylation, which is regulated by distinct HDAC members at different neurodevelopmental stages, plays dual roles in hESC pluripotency maintenance and neural differentiation.