中国学者最新Nature文章突破传统观点

　　

　　分子硫醇广泛存在于所有真核和原核生物体系中，长期以来，对其功能的理解局限于对抗各种内源性和外源性因素所引起的细胞氧化还原平衡失调。

   近日，中国科学院上海有机化学研究所刘文团队的发现显然突破了这一认知“禁锢”:小分子硫醇不但可以充当广为人知的“保护性”角色，而且可以前所未有地扮演“建设性”的角色用于指导和参与活性功能分子的体内组装。这一发现代表了洞悉小分子硫醇在生物体系中的内在功能方面所迈出的重要一步（化学生物学），对相关化学品的“生物制造”意义重大（合成生物学）。相关成果于2015年1月14日在线发表在《自然》杂志上。

　　刘文团队发现，两个小分子硫醇－－麦角硫因（EGT）和放线硫醇（MSH）在林可链霉菌中的相互配合精确有序地导演了含硫抗感染抗生素林可霉素的生物合成。麦角硫因作为载体介导了八碳糖单元的活化、转移和修饰；而放线硫醇则与麦角硫因发生硫醇交换而成为硫元素的供体。

    作为位居碳、氢、氧、氮和磷之后的第六大元素，硫元素为生命所必须并广泛存在于各种生物体系中，但是对于如何将其有效引入活性功能分子的生化机制却知之甚少。小分子硫醇通过两个罕见的S-糖苷化反应主导了林可霉素的生物合成进程，不但代表了麦角硫因参与生化反应的首个范例，而且提供了一种放线硫醇依赖的硫元素引入的新模式。

　　林可霉素是一种高效广谱的抗感染抗生素，广泛用于对盘尼西林（青霉素）类抗生素敏感的细菌感染患者的临床治疗，市场需求巨大。我国是世界上最大的林可霉素生产国，仅以河南天方药业股份有限公司为例，年产量即在1000吨以上。和其它大宗抗生素产品的生产相似，国内林可霉素的生产企业往往面临发酵效价偏低、产品成分复杂等问题，而采用传统菌种改造的手段难以有效解决。可以预见，以硫醇化学为核心的林可霉素生物合成机制的揭示，为合理运用生物学技术针对性地遗传改造林可霉素的工业生产菌种创造了条件，提供了在发酵过程中通过组分优化与产量提高以实现降低生产成本和减轻环境污染的理论依据。

   另一方面，硫醇介导的单糖活化、转移和修饰模式丰富了合成生物学的手段和元件选择，预示着单糖可以和小分子羧酸与氨基酸一样作为活性功能分子的构筑单元发生“模板式”的线性聚集，从而为通过设计和创造新的生物合成途径、在“细胞工厂”中实现含糖单元的新型生物基化学品的“生物制造”奠定了分子基础。

　　该研究得到国家基金委和科技部的支持，也是上海有机所“三个重大”突破项目之一。

原文摘要：

Metabolic coupling of two small-molecule thiols programs the biosynthesis of lincomycin A
Low-molecular-mass thiols in organisms are well known for their redox-relevant role in protection against various endogenous and exogenous stresses1, 2, 3. In eukaryotes and Gram-negative bacteria, the primary thiol is glutathione (GSH), a cysteinyl-containing tripeptide. In contrast, mycothiol (MSH), a cysteinyl pseudo-disaccharide, is dominant in Gram-positive actinobacteria, including antibiotic-producing actinomycetes and pathogenic mycobacteria. MSH is equivalent to GSH, either as a cofactor or as a substrate, in numerous biochemical processes4, most of which have not been characterized, largely due to the dearth of information concerning MSH-dependent proteins. Actinomycetes are able to produce another thiol, ergothioneine (EGT), a histidine betaine derivative that is widely assimilated by plants and animals for variable physiological activities5. The involvement of EGT in enzymatic reactions, however, lacks any precedent. Here we report that the unprecedented coupling of two bacterial thiols, MSH and EGT, has a constructive role in the biosynthesis of lincomycin A, a sulfur-containing lincosamide (C8 sugar) antibiotic that has been widely used for half a century to treat Gram-positive bacterial infections6, 7, 8, 9. EGT acts as a carrier to template the molecular assembly, and MSH is the sulfur donor for lincomycin maturation after thiol exchange. These thiols function through two unusual S-glycosylations that program lincosamide transfer, activation and modification, providing the first paradigm for EGT-associated biochemical processes and for the poorly understood MSH-dependent biotransformations, a newly described model that is potentially common in the incorporation of sulfur, an element essential for life and ubiquitous in living systems.

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