新测序技术揭示罕见乳腺癌的遗传线索

　　

生物通报道：随着新一代测序技术的迅猛发展，有关测序应用于肿瘤学研究的报道层出不穷，相关阅读：NEJM：肿瘤重复测序 结果大不同。

最近，来自美国密歇根大学综合癌症中心的研究人员开展的一项新研究，阐述了一种罕见乳腺肿瘤（称为叶状瘤）的遗传基础，首次对这些肿瘤中起作用的分子变化进行了全面分析。相关研究结果发表在1月14日的《Molecular Cancer Research》杂志。

这项研究采用新一代靶向测序技术，可让研究人员能够在福尔马林固定的石蜡包埋组织样本中确定100多个基因的变化。

本文通讯作者、密歇根大学医学院病理学和泌尿学助理教授Scott A. Tomlins博士说：“我们对于乳腺叶状瘤的生物学知之甚少。在某种程度上，它们并没有得到很好的研究，因为很难积累大量的样本。使用这些新的测序技术，我们能够研究福尔马林固定的石蜡包埋组织样本，这让我们有足够多的样本进行有意义的分析。”

乳腺叶状肿瘤占所有类型乳腺肿瘤的1%。它们大多数是良性的，但是也有可能成为转移性肿瘤。目前，没有什么好的方法能够可靠地预测哪些肿瘤在初始治疗后可能复发或转移。一旦乳腺叶状瘤变成转移性的，就基本没有有效的治疗方法。

研究人员调查了15份叶状肿瘤样本，取自于密歇根大学用福尔马林固定的石蜡包埋组织样本。根据这些样本的等级，将它们平均分成3类，有5份被认为是良性，5份被认为是边界性的，其他5份则被认为是恶性的。虽然这些样本很小，它们足以让我们研究一种罕见肿瘤，确定肿瘤生物学的遗传学线索。研究人员通过测序发现了一组基因，已知它们在肿瘤中发挥一定功能和作用。

他们发现有两个基因——EGFR和IGF1R，在多种恶性叶状肿瘤中扩增。针对EGFR和IGF1R的治疗方法已经开发出来，并在其他癌症中进行了检测。来自这项研究的结果支持，也在叶状肿瘤中评估这些疗法。

此外，研究人员发现，MED12基因在所有分类的乳腺叶状瘤中是频繁突变的。该基因也在一些叶状瘤相关的罕见妇科肿瘤中发挥作用。研究人员认为，MED12可能参与了肿瘤的发生。

Tomlins说：“尽管叶状肿瘤是罕见的，但对于这种侵袭性肿瘤制定较好的治疗选择，仍然是非常重要的。第一步是了解这些肿瘤的生物学基础。虽然还需要进一步的研究和验证，但是我们的工作已经确定了乳腺叶状肿瘤相关的几个有用靶点。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Next-Gen Sequencing Exposes Frequent MED12 Mutations and Actionable Therapeutic Targets in Phyllodes Tumors
Abstract: Phyllodes tumors are rare fibroepithelial tumors with variable clinical behavior accounting for a small subset of all breast neoplasms, yet little is known about the genetic alterations that drive tumor initiation and/or progression. Here targeted next generation sequencing (NGS) was used to identify somatic alterations in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) patient specimens from malignant, borderline and benign cases. NGS revealed mutations in mediator complex subunit 12 (MED12) affecting the G44 hotspot residue in the majority (67%) of cases spanning all three histological grades. In addition, loss-of-function mutations in p53 (TP53) as well as deleterious mutations in the tumor suppressors retinoblastoma (RB1) and neurofibromin 1 (NF1) were identified exclusively in malignant tumors. High-level copy number alterations (CNAs) were nearly exclusively confined to malignant tumors, including potentially clinically actionable gene amplifications in IGF1R and EGFR. Taken together, this study defines the genomic landscape underlying phyllodes tumor development, suggests potential molecular correlates to histologic grade, expands the spectrum of human tumors with frequent recurrent MED12 mutations, and identifies IGF1R and EGFR as potential therapeutic targets in malignant cases. Implications: Integrated genomic sequencing and mutational profiling provides insight into the molecular origin of phyllodes tumors and indicates potential druggable targets in malignant disease.