盘点国家科学技术奖：遗传病致病基因

　　

生物通报道：2014年度国家科学技术奖励大会9日在北京举行，此次国家科学技术奖共授予318项成果国家自然科学奖、国家技术发明奖和国家科学技术奖。

各奖项分别的比例为国家自然科学奖46项、国家技术发明奖70项、国家科学技术进步奖202项，约为15%、25%、60%。而且今年共推荐中华人民共和国国籍科学技术合作奖29项，为历年推荐数量最多。诺贝尔物理学奖获得者、俄罗斯科学家若列斯·伊万诺维奇·阿尔费罗夫等7位外籍科学家和美国德州大学MD安德森癌症中心获奖。

另外据分析，此次获奖项目从立项到结题的平均时间为10.7年，研究时间最长的是自然奖二等奖项目“中国两栖动物系统学研究”，该项目从1961年7月至2010年3月、历时49年。

其中北京协和医学院，中国医科大学附属第一医院的“遗传病致病基因和致病基因组重排的新发现”是由北京协和医学院张学，王宝玺，沈岩，孙淼和中国医科大学附属第一医院何春涤等人完成。

单基因病和基因组病都可在家系内按孟德尔遗传方式传递，同属孟德尔病（Mendelian disorder）。人群中孟德尔病总体患病率为 2%。我国每年至少出生20万孟德尔病患儿。大量的遗传病患儿出生，已成为我国出生缺陷居高不下的主要原因之一。发现致病基因或致病基因组重排，是揭示孟德尔病及相关常见复杂疾病发生机制的突破口，可为研发治疗新药或新策略提供分子靶点，还可为认识相关基因的生物学功能提供关键线索。 发现致病基因或致病基因组重排可为基因诊断、携带者筛查和产前诊断提供理论依据和技术手段，能直接转化为出生
缺陷防治的实际应用，有效防止严重致愚、致残和致死性遗传病患儿出生。

这一项目以遗传性皮肤病和先天性肢端畸形等遗传病为切入点， 采用定位候选策略发现单基因病致病基因；联合全基因组高分辨率拷贝数变异扫描、定量 PCR 和荧光原位杂交等技术鉴定基因组病致病基因组重排。项目取得的创新性成果包括：

1. 发现三个家族性反常性痤疮致病基因，揭示了反常性痤疮的分子发病机制。在 6 个家族性反常性痤疮家系中发现 gamma-分泌酶亚单位基因 NCSTN、PSEN1或 PSENEN 的丧失功能突变， 证明该病发生的遗传机制为gamma-分泌酶亚单位基因的单倍性不足， 分子机制为gamma-分泌酶-Notch通路功能缺陷，表明家族性反常性痤疮和早发家族性 Alzheimer 病可以是同一基因不同性质突变的结果。

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2. 发现并阐明了 Marie Unna 型遗传性稀毛症的遗传机制。在 19个该病家系中发现 HR 基因上游开放读码框（uORF）U2HR 的突变，证明突变导致 HR基因蛋白翻译水平提高。

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3. 确定先天性全身多毛症为基因组病，证明先天性全身终毛增多症是一种新的微缺失/微重复综合征，发现回文结构介导染色体间插入的新机制。

4. 发现 V 型并指和一种新型短指-并指综合征的致病基因，明确了 IV 型并指的致病基因组重排。

5. 明确了 EPHA2 基因突变可导致不同类型的先天性白内障。 本项目共发现单基因病致病基因 6个（NCSTN、PSEN1、PSENEN、U2HR、HOXD13 和EPHA2）和基因组病致病基因组重排 3 种（17q24 微缺失/微重复、Xq27.1 常染色体插入和7q36微重复），改写人类孟德尔病数据库10个条目。

10篇代表性论文（包括 Science 1篇、Nature Genetics 1篇和 Am J Hum Genet 3篇）被SCI他引256次， 4篇被F1000专家正面点评， 3篇的发现被收入 《Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine》、《Gene Control》、《Dorland’s Illustrated Medical Dictionary》或《Encyclopedia of Human Genetics and Disease》等著名教科书或词典或百科全书，3篇被收入Nature Milestones in
Cutaneous Biology。

（生物通：万纹）