华裔牛人Science子刊探究癌症形成及耐药机制

　　

生物通报道  来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员证实，MDM2介导被AKT1磷酸化的SIRT6发生降解促进了乳腺癌生成及曲妥珠单抗（trastuzumab）耐药。这一重要的研究发现发表在7月29日的《科学信号》(Science Signaling)杂志上。

领导这一研究的是德克萨斯大学MD安德森癌症中心的洪明奇（Mien-Chie Hung）教授，其主要研究肿瘤机制及靶向治疗，是世界著名的肿瘤学权威，并且是EGFR2 (Her-2/neu)的主要发现者之一。洪明奇教授还是美洲华人生物科学会(SCBA)的发起者之一和原主席、以及世界著名癌症期刊Cancer Cell杂志的发起人。2002年成为台湾“中研院院士”。已发表SCI论文400余篇，其中Science、Cell和Nature 及子刊通讯作者30余篇（延伸阅读：华裔牛人Nature揭示癌症miRNA重要调控机制）。

Sirtuin蛋白是一组具有NAD+依赖性的组蛋白去乙酰基转移酶，包括最初被发现于酵母细胞中的Sir2以及存在于哺乳动物中的同源类似物SIRT1-SIRT7。该家族是一个从细菌到复杂真核生物高度保守的蛋白质家族，大量研究证实Sirtuin具有广泛的生理功能，并在调控衰老和寿命方面发挥重要的作用。

近年来的研究发现，Sirtuin家族成员SIRT6除参与了抗衰老过程，还在维持基因组和端粒的稳定、调控炎症反应、糖和脂类代谢方面都发挥重要作用。同时，SIRT6还是重要的抑癌基因，对肿瘤的起源于发展起重要的调节作用，因此，了解SIRT6作用及调控机制将对寻求新型抗衰老和抗肿瘤药物提供理论基础。

在各种乳腺癌细胞系中，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，AKT1激酶使得SIRT6 Ser338位点磷酸化，诱导了MDM2与SIRT6互作及SIRT6泛素化，由此导致了蛋白酶依赖性的SIRT6降解。乳腺癌患者的生存与SIRT6 的丰度呈正相关，而与SIRT6 Ser338位点磷酸化呈负相关。在一组乳腺癌活组织标本中，他们证实SIRT6的丰度与磷酸化AKT的丰度呈负相关。

研究人员发现通过突变Ser338来抑制AKT或阻止SIRT6磷酸化，可阻止MDM2介导的SIRT6降解，由此抑制了培养物中的乳腺癌细胞增殖，以及小鼠体内乳腺肿瘤移植物的生长。在细胞中过表达MDM2可以降低SIRT6的丰度，而过表达E3连接酶缺陷性MDM2或是抑制内源性的MDM2则可提高SIRT6的丰度。

曲妥珠单抗（Trastuzumab）商品名为赫赛汀（Herceptin），是一种针对Her-2/neu原癌基因产物的人源化单克隆抗体，能特异地作用于Her-2过度表达的乳腺癌细胞。1998年，曲妥珠单抗获得美国食品与药物管理局（FDA）批准上市，用于Her-2表达阳性的乳腺癌治疗。尽管曲妥珠单抗对Her-2阳性乳腺癌的疗效较好，但大部分Her-2阳性患者在经过一年的曲妥珠单抗治疗后即会对其产生耐药性。

在这篇文章中研究人员发现，抑制SIRT6可以提高暴露于曲妥珠单抗的乳腺癌细胞的生存。在一种耐药乳腺癌细胞系中，他们证实过表达不可磷酸化的SIRT6突变体可以提高曲妥珠单抗的敏感性。

因此，这些结果表明了稳定SIRT6有可能是克服乳腺癌患者曲妥珠单抗耐药的一种潜在的治疗治疗策略。

（生物通：何嫱）

作者简介：

洪明奇院士

台湾高雄市人，分子生物学学家，台湾“中央研究院”院士，现任美国德州大学安德森癌症中心分子基础研究副院长，细胞肿瘤学系主任及教授。洪明奇院士为国际知名学者，深入研究发炎、肥胖、糖尿病及癌症的机理，发表过400多篇论文，担任多个著名科学刊物的主编。1973年获台湾大学化学系学士学位，1977年获台大生化研究所硕士学位，1983年获美国麻省BRANDIES大学分子生物学博士学位，1984-1986年在美国麻省理工学院做博士后，后在德州大学安德森癌症中心肿瘤生物学系历任助教授（1986-1991）、副教授（1991-1994）、教授（1994年至今）。1996年起任德州大学安德森癌症中心乳癌基础研究中心主任，2000年起任分子细胞肿瘤学系主任。2002年获选台湾“中央研究院”院士。

生物通推荐原文摘要：

MDM2-mediated degradation of SIRT6 phosphorylated by AKT1 promotes tumorigenesis and trastuzumab resistance in breast cancer

Sirtuin 6 (SIRT6) is associated with longevity and is also a tumor suppressor. Identification of molecular regulators of SIRT6 might enable its activation therapeutically in cancer patients. In various breast cancer cell lines, we found that SIRT6 was phosphorylated at Ser338 by the kinase AKT1, which induced the interaction and ubiquitination of SIRT6 by MDM2, targeting SIRT6 for protease-dependent degradation. The survival of breast cancer patients positively correlated with the abundance of SIRT6 and inversely correlated with the phosphorylation of SIRT6 at Ser338. In a panel of breast tumor biopsies, SIRT6 abundance inversely correlated with the abundance of phosphorylated AKT. Inhibiting AKT or preventing SIRT6 phosphorylation by mutating Ser338 prevented the degradation of SIRT6 mediated by MDM2……