Nature聚焦重要神经受体

一种叫做5HT3-R的神经受体与化疗诱导的恶心、焦虑以及诸如神经分裂症等各种神经障碍有关。尽管它具有重要的临床价值，由于其复杂性科学家们无法确定它的三维结构，因而一直都不清楚5HT3-R的确切作用方式。现在来自EPFL的研究人员，第一次揭示了5HT3-R的3D结构，也为了解其他的神经受体开辟了道路。

　　

生物通报道  神经元是遍布我们大脑、脊髓和整个神经系统的一种细胞。它们形成复杂的网络，通过化学物质携带的电信号彼此通讯。这些化学物质结合到神经元表面的神经受体上，打开或关闭电信号通路，使得信号在神经元之间传递（延伸阅读：Science绘制重要神经元受体完整图像）。

一种叫做5HT3-R的神经受体与化疗诱导的恶心、焦虑以及诸如神经分裂症等各种神经障碍有关。尽管它具有重要的临床价值，由于其复杂性科学家们无法确定它的三维结构，因而一直都不清楚5HT3-R的确切作用方式。

现在来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的研究人员，第一次揭示了5HT3-R的3D结构，也为了解其他的神经受体开辟了道路。他们的研究结果发表在《自然》（Nature）杂志上。

神经受体：结构与功能

我们机体神经元之间的通讯是由嵌入横跨每个神经元细胞膜的神经受体所介导。神经元通讯始于神经元释放称作为“神经递质”的小分子到邻近神经元上，在那里特异神经受体识别并结合神经递质。神经递质导致神经受体打开电传导通道，使得电荷能够通过神经元细胞膜。随后在不到一毫秒的时间内细胞膜导电，产生通过神经元的电脉冲。以这种方式起作用的神经受体家族遍布神经系统，被称作“配体门控通道”家族。

神经递质结合受体诱导开启电通道，将信号传送至神经元中的机制是一个谜团。了解这些分子机器具有重要的医学意义，特别是一些神经受体与许多的神经系统疾病相关。当前，还未描述过任何哺乳动物配体门控通道的结构，大大限制了我们在分子水平上了解它们的功能。

揭示5ht3-r的结构

洛桑联邦理工学院的Horst Vogel研究小组，利用X射线晶体学确定了一个代表性的配体门控通道神经受体：3型血清素受体(5HT3-R)的3D结构。这一神经受体识别神经递质血清素，打开跨膜通道使得电信号进入到某些神经元中。研究人员从人类细胞培养物中分离出5HT3受体，最终使其形成晶体。

在获得5HT3-R晶体之前，洛桑联邦理工学院研究小组必须得克服一些挑战。首先，像其他类似的通道神经受体一样，膜嵌入5HT3-R相对较大，因此纯化出足量及高质量的5HT3-R出奇的困难。经过多年辛勤的工作，洛桑联邦理工学院的科学家们成功获得了几毫克的5HT3-R，但采用传统的方法仍然不够用于形成晶体。

此外，晶体的质量也仍然不够高。为了解决这一问题，Vogel研究小组利用了一些纳米抗体（nanobod）。这些抗体是从注射了纯化5HT3-R的骆驼（llamas）处获得。从大的分离纳米抗体库中，他们找到了一种特殊的抗体能够与5HT3-R形成稳定的复合物，这种复合物最终生成了极高质量的晶体。

这之后的过程很简单：研究人员利用X射线晶体学解析了这些晶体，以前所未有3.5埃的分辨率揭示出了5HT3-R的3D结构。生成的3D图像表明，子弹形状的5HT3受体具有5个亚基，它们对称排列围绕着中心的充水通道。这一横穿神经元细胞膜的通道采用了两种状态：封闭的、不导电的状态；以及在结合神经递质之后开放的、导电状态，使得电荷能够流入及流出神经元产生电信号。

Horst Vogel说：“我们现在阐明了在神经元传递中起重要作用的一个受体的分子解剖学。这是配体门控通道家族受体的第一个3D结构，有可能为揭示该家族中的其他受体提供了一张蓝图。接下来，我们必须提高结构的分辨率，这有可能为我们提供一些信息，了解如何设计出一些影响这一神经受体功能的新药。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Hassaine G, Deluz C, Grasso L, Wyss R, Tol MB, Hovius R, Graff A, Stahlberg H, Tomizaki T, Desmyter A, Moreau C, Li X-D, Poitevin F, Vogel H, Nury H. X-ray structure of the mouse serotonin 5-HT3 receptor. Nature DOI: 10.1038/nature13552