PNAS：涂有骨生长因子的新型可植入工程骨

目前，麻省理工学院（MIT）的化学工程师们，设计了一种新型植入式组织支架，支架上涂有骨生长因子，可在几周时间内慢慢地被释放。当应用于骨损伤或缺陷时，这种涂层支架可诱导机体迅速形成外观和行为接近于原始组织的新骨。相关研究结果发表在本周的《PNAS》杂志。

　　

Pictured is a scanning electron micrograph of a porous, nanostructured poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) membrane. The membrane is coated with a polyelectrolyte (PEM) multilayer coating that releases growth factors to promote bone repair.

生物通报道：目前，麻省理工学院（MIT）的化学工程师们，设计了一种新型植入式组织支架，支架上涂有骨生长因子，可在几周时间内慢慢地被释放。当应用于骨损伤或缺陷时，这种涂层支架可诱导机体迅速形成外观和行为接近于原始组织的新骨。

与当前骨损伤的治疗标准相比，这种类型的涂层支架可提供显著的改善效果，当前的骨损伤治疗包括来自患者身体另一部分的移植骨——这是一个痛苦的过程，并不总是提供足够的骨。严重骨损伤的患者，例如战争中受伤的士兵、患有先天性骨缺损的人（如颅颌面疾病）、在种植牙插入前需要骨质增大的患者，都能从这种新的组织支架受益。

相关研究结果发表在本周的《PNAS》杂志，本文第一作者Nisarg Shah博士称：“这是一个真正具有挑战性的医学问题，我们试图提供一种方法来解决这个问题。”

本文的资深作者是MIT Koch综合癌症研究所成员和化学工程系教授Paula Hammond。其他作者包括：博士后M. Nasim Hyder和Mohiuddin Quadir，Restituo的博士研究生Noémie-Manuelle Dorval Courchesne和Howard Seeherman，哈佛大学口腔医学院的Myron Nevins和布莱根妇女医院的Myron Spector。

刺激骨生长
最重要的两种骨生长因子是：血小板源生长因子（PDGF）和骨形成蛋白2（BMP-2）。作为自然伤口愈合反应的一部分，PDGF是骨损伤（例如骨折）后第一个立即释放的因子。在PDGF出现后，其他因子，包括BMP-2，通过招募产骨细胞并形成一种支撑结构（包括血管），帮助形成骨再生所需的合适环境。

因为无法以一种受控的方式有效传递这些生长因子，因此用它们治疗骨损伤的研究已经受到阻碍。当非常大数量的生长因子传递太快时，它们就被从治疗部位迅速清除，因此它们对组织修复的影响减小，也可能引起有害的副作用。

Hammond称：“你想要生长因子缓慢的释放，以纳克或微克的量，而不是毫克的量。你想将我们骨髓中已经存在的这些原态成人干细胞，招募到达损伤部位，然后在支架周围产生骨骼。”

这个过程需要时间，所以，理想的生长因子需要在数天或数周时间内，被缓慢地释放。为了实现这一目标，MIT研究小组制备了一种非常薄的多孔支架板，涂有PDGF和BMP层。利用一种称为叠层装配（layer-by-layer assembly）的技术，他们首先用约40层BMP-2涂抹薄板；然后是另外40层的PDGF。这使得PDGF能够更快地释放，连同更持续的BMP-2释放，模拟自然愈合的方面。

密歇根大学化学工程教授Nicholas Kotov并不是研究小组成员，他指出：“这是骨组织工程的一大优势，因为这些信号蛋白的释放是缓慢的，它必须是被预定的。”

支架薄板大约0.1毫米厚；一旦应用生长因子涂层，支架就可以按要求从板上切下来，以适当的尺寸大小，植入骨损伤或缺陷。

有效的修复
研究人员在颅骨缺损足够大——直径8毫米——的大鼠中测试了这种支架，这种缺陷不能自我愈合。在支架植入后，生长因子以不同的速率释放。PDGF，在植入后头几天内释放，有助于启动伤口愈合反应，并调动不同的前体细胞到达伤口部位。这些细胞负责形成新的组织，包括血管、支持血管结构和骨骼。

BMP，释放的更缓慢，并诱导一些未成熟细胞变成成骨细胞（可产生骨）。研究人员称，当这两种生长因子一起使用时，在手术后两周这些细胞就产生一层骨组织，在外观和机械性上与天然骨别无二致。

Hammond说：“用这种组合，不仅可让我们能够加速增殖，而且也有利于构建一些维管组织，可为干细胞和前体成骨细胞以及其他细胞发挥作用，提供一个途径。你最终获得了一个非常均匀的痊愈系统。”

这种方法的另一个好处是，支架是可生物降解的，能在几周内体内分解。支架材料，一种称为PLGA的聚合物，被广泛应用于医疗，并可调整为在特定的速度分解，因此研究人员可以将其设计成持续我们所需的时间范围。

基于这项研究工作，Hammond的研究小组已经申请了专利，目前他们计划首先在更大的动物中测试这个系统，有望最终将其转化为临床试验。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Adaptive growth factor delivery from a polyelectrolyte coating promotes synergistic bone tissue repair and reconstruction
Abstract: Traumatic wounds and congenital defects that require large-scale bone tissue repair have few successful clinical therapies, particularly for craniomaxillofacial defects. Although bioactive materials have demonstrated alternative approaches to tissue repair, an optimized materials system for reproducible, safe, and targeted repair remains elusive. We hypothesized that controlled, rapid bone formation in large, critical-size defects could be induced by simultaneously delivering multiple biological growth factors to the site of the wound. Here, we report an approach for bone repair using a polyelectrolye multilayer coating carrying as little as 200 ng of bone morphogenetic protein-2 and platelet-derived growth factor-BB that were eluted over readily adapted time scales to induce rapid bone repair. Based on electrostatic interactions between the polymer multilayers and growth factors alone, we sustained mitogenic and osteogenic signals with these growth factors in an easily tunable and controlled manner to direct endogenous cell function. To prove the role of this adaptive release system, we applied the polyelectrolyte coating on a well-studied biodegradable poly(lactic-co-glycolic acid) support membrane. The released growth factors directed cellular processes to induce bone repair in a critical-size rat calvaria model. The released growth factors promoted local bone formation that bridged a critical-size defect in the calvaria as early as 2 wk after implantation. Mature, mechanically competent bone regenerated the native calvaria form. Such an approach could be clinically useful and has significant benefits as a synthetic, off-the-shelf, cell-free option for bone tissue repair and restoration.