新的小鼠模型指出肝病的治疗方法

2014年8月14日在《Cancer Cell》发表的一项研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的科学家们，描述了一种新的小鼠模型，具有与人类相似的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并用它来证明干扰一个关键的炎症蛋白，可抑制NASH发展及进展为肝癌。

　　

生物通报道：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种常见的疾病，影响美国大约30%的人口，其中很多人经受了其最严重的形式，被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），这可导致肝硬化和肝癌。近年来，NASH已经成为肝移植的主要原因。

由于该疾病的小动物模型有限，因此，开发有效的新疗法来预防或治疗NASH已经受到了阻碍。2014年8月14日在《Cancer Cell》（2014最新影响因子23.893）发表的一项研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的科学家们，描述了一种新的小鼠模型，具有与人类相似的NASH，并用它来证明干扰一个关键的炎症蛋白，可抑制NASH发展及进展为肝癌。

本文资深作者、加州大学圣地亚哥分校基因调控和信号转导实验室药理学教授Michael Karin博士指出：“这些发现强烈呼吁，在人类NASH及其并发症开展相关药物的临床试验。我们的研究表明，至少在这种小鼠模型中，抑制蛋白质聚集的化学物质（包括已经临床批准的药物），也可以用来预防高脂肪饮食所引起的NASH。”

越来越高的NAFLD发病率，与持续肥胖流行有关。在过去的十年中，肥胖率在成年人当中增加了一倍， 在儿童当中增加了三倍，很大程度上是由于一种富含简单碳水化合物和饱和脂肪的共同饮食。NASH的特点是炎症和纤维化，这会损害肝脏，并可导致肝硬化、肝细胞癌（HCC）——肝癌的主要形式，以及功能丧失。通常，唯一的治疗方法是器官移植。

本文第一作者、目前就职于东京大学医学院助理教授的Hayato Nakagawa指出：“开发新的治疗策略，成功阻断NASH进展为肝硬化或HCC，需要制备合适的小动物模型，适合进行遗传分析和治疗干预。”

由此所产生的新小鼠模型，利用现有的小鼠品系（称为MUP-uPA），当给它们喂食类似于美国自助餐厅饮食的高脂肪饮食（60%的卡路里来自于脂肪）时，它们会发展类似于人类的肝损伤。小鼠在24周内表现出NASH特有的临床症状，在40小时后充分发展为HCC。Nakagawa说：“这些肿瘤的病理特点与人类HCC几乎完全相同。”

使用新的小鼠模型，Nakagawa及其同事发现，一种称为肿瘤坏死因子（TNF）的蛋白质，参与身体的炎症反应，对于NASH发病机制及进展为纤维化和HCC，起着至关重要的作用。通过干扰TNF合成或与其受体结合，利用遗传学工具或抗银屑病和类风湿性关节炎的药物（称为Enbrel），研究人员能够抑制小鼠模型中NASH的发展及进展为HCC。

美国癌症协会研究教授、线粒体和代谢性疾病Ben and Wanda Hildyard 主席Karin表示：“鉴于肥胖在美国及其他地区的发生率显著持续性增加，这些研究结果对一个主要公共卫生问题具有很大的影响。除了制备一种更合适的模型研究NASH之外，这项新的研究还指出了用于预防和治疗干预的一些即时靶标。”

（生物通：王英）

延伸阅读：JBC：非酒精性脂肪肝的预防方法

生物通推荐原文摘要：
ER Stress Cooperates with Hypernutrition to Trigger TNF-Dependent Spontaneous HCC Development
Summary: Endoplasmic reticulum (ER) stress has been implicated in the pathogenesis of viral hepatitis, insulin resistance, hepatosteatosis, and nonalcoholic steatohepatitis (NASH), disorders that increase risk of hepatocellular carcinoma (HCC). To determine whether and how ER stress contributes to obesity-driven hepatic tumorigenesis we fed wild-type (WT) and MUP-uPA mice, in which hepatocyte ER stress is induced by plasminogen activator expression, with high-fat diet. Although both strains were equally insulin resistant, the MUP-uPA mice exhibited more liver damage, more immune infiltration, and increased lipogenesis and, as a result, displayed classical NASH signs and developed typical steatohepatitic HCC. Both NASH and HCC development were dependent on TNF produced by inflammatory macrophages that accumulate in the MUP-uPA liver in response to hepatocyte ER stress.