PNAS：大脑中的血糖“控制开关”

　　

生物通报道：最近，耶鲁大学医学院的研究人员发现，在大脑下丘脑的腹内侧核中的一种机制，是感知血液中葡萄糖水平的关键，从而与1型和2型糖尿病存在关联。相关研究结果发表在2014年7月28日的《PNAS》杂志。

本文第一作者、耶鲁大学医学院产科学、妇科和生殖科学、比较医学和神经生物学系的Sabrina Diano教授指出：“我们发现，脯氨酰肽链内切酶——位于下丘脑称为腹内侧核的部分，可设置一系列运转的步骤，控制血液中的葡萄糖水平。我们的研究结果最终可为糖尿病带来新的疗法。”

腹内侧核中含有细胞，它们是葡萄糖感受器。为了了解脯氨酰肽链内切酶在大脑这部分中的作用，研究小组使用转基因小鼠，其体内这种酶的水平很低。他们发现，如果没有这种酶，小鼠血液中的葡萄糖水平就很高，会发展为糖尿病。

Diano及其研究小组发现，这种酶非常重要，因为它使大脑这个区域的神经元对葡萄糖很敏感。神经元感知葡萄糖水平的升高，然后告诉胰腺释放胰岛素——维持血液中葡萄糖水平稳定的激素，从而预防糖尿病。

Diano还是耶鲁综合细胞信号传导和代谢神经生物学项目成员之一，她指出：“因为内肽酶的水平较低，神经元不再对血糖水平增加敏感，无法控制胰岛素从胰腺的释放，小鼠就会发展为糖尿病。”

Diano说，该研究的下一步工作是，通过了解这种酶如何使神经元感知葡萄糖水平的变化，识别这种酶的靶点。她说：“如果我们能成功地做到这一点，我们就能够调节胰岛素的分泌，并能够预防和治疗2型糖尿病。”

本研究的其他作者包括，Jung Dae Kim、Chitoku Toda、Giuseppe, D'Agostino、Caroline J. Zeiss、Ralph J. DiLeone、John D. Ellsworth、Richard G. Kibbey、Owen Chan、Brandon K. Harvey、Christopher T. Richie、Mari Savolainen、Timo Myöhännen和Jin Kwon Jeong。这项研究是由美国国立卫生研究院和美国糖尿病协会资助支持。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Hypothalamic prolyl endopeptidase (PREP) regulates pancreatic insulin and glucagon secretion in mice
Abstract: Prolyl endopeptidase (PREP) has been implicated in neuronal functions. Here we report that hypothalamic PREP is predominantly expressed in the ventromedial nucleus (VMH), where it regulates glucose-induced neuronal activation. PREP knockdown mice (Prepgt/gt) exhibited glucose intolerance, decreased fasting insulin, increased fasting glucagon levels, and reduced glucose-induced insulin secretion compared with wild-type controls. Consistent with this, central infusion of a specific PREP inhibitor, S17092, impaired glucose tolerance and decreased insulin levels in wild-type mice. Arguing further for a central mode of action of PREP, isolated pancreatic islets showed no difference in glucose-induced insulin release between Prepgt/gt and wild-type mice. Furthermore, hyperinsulinemic euglycemic clamp studies showed no difference between Prepgt/gt and wild-type control mice. Central PREP regulation of insulin and glucagon secretion appears to be mediated by the autonomic nervous system because Prepgt/gt mice have elevated sympathetic outflow and norepinephrine levels in the pancreas, and propranolol treatment reversed glucose intolerance in these mice. Finally, re-expression of PREP by bilateral VMH injection of adeno-associated virus–PREP reversed the glucose-intolerant phenotype of the Prepgt/gt mice. Taken together, our results unmask a previously unknown player in central regulation of glucose metabolism and pancreatic function.