PNAS：癫痫和神经退行性疾病之间的遗传关联

　　

生物通报道：从果蝇到人类，Prickle基因突变会引起癫痫——一种大脑疾病，伴随着时间的推移反复发作，影响约1%的人口。虽然Prickle基因已被研究了很多年，但是负责产生Prickle相关癫痫发作的机制仍然是未知的。

最近，爱荷华大学（UI）的研究人员在2014年7月14日的《PNAS》杂志发表的一项研究，揭示了癫痫病理生理学中的一个新途径。UI研究人员已经确定了在Prickle突变果蝇中出错进而导致癫痫样发作的基本细胞机制。

本文资深作者、人文与科学学院和Carver医学院儿科系的生物学副教授John Manak说：“据我们所知，这是第一份直接的遗传学证据表明，一个已知人类癫痫基因的果蝇版本发生突变，会通过改变了的囊泡运输而导致癫痫。”

在果蝇抑制癫痫发作
一个神经元有一个轴突（神经纤维），从细胞体伸向不同的神经元、肌肉和腺体。信息沿着轴突传递，帮助神经元发挥正常的功能。

Manak及其同事们发现，易发生癫痫的Prickle突变果蝇，有行为缺陷（如不协调的步态）和电生理缺陷（生物细胞电性能问题），类似于癫痫研究中的其他果蝇突变体。研究人员还表明，改变两种形式Prickle基因的平衡，会破坏神经信息流，并导致癫痫。

此外，他们表明，减少负责囊泡（细胞内的小细胞器，内含有重要的生物分子）沿轴突结构蛋白方向定向运输的两个马达蛋白，可以抑制癫痫的发作。

Manak称：“两个马达蛋白（称为驱动蛋白）中任何一个减少，可完全抑制Prickle突变果蝇的癫痫发作。我们使用两种独立的分析，表明我们能够抑制癫痫发作，有效地‘治疗’果蝇的癫痫行为。”

癫痫和老年痴呆症之间的遗传关联
以往有研究证明，这种新的癫痫通路参与神经退行性疾病，包括老年痴呆症和帕金森氏综合症。

Manak和他的同事注意到，两个老年痴呆症相关蛋白——淀粉样前体蛋白和早老蛋白，是同一囊泡的组分，在果蝇中，编码这些蛋白的基因发生突变，会影响囊泡运输的方式，与Prickle突变体中的运输所受的影响惊人地相似。

Manak表示：“我们特别兴奋，因为我们可能偶然发现了癫痫和老年痴呆症之间的关键遗传关联，因为这两种疾病汇聚到一个相同的路径。这不是一个疯狂的想法。事实上，癫痫资深专家Jeff Noebels博士已经提出了令人信服的证据，表明这些疾病之间存在关联。患有老年痴呆症遗传形式的人，也存在癫痫，这在许多已发表的研究中都有记录。”

Manak补充说：“如果这种关联是真实的，那么已开发出用以治疗神经退行性疾病的那些药物，可以用来筛选其抗癫痫性能，反之亦然。”

Manak下一步的研究将涉及用这类药物来治疗易发生癫痫的果蝇，以看看他是否能抑制癫痫发作。

（生物通：王英）

延伸阅读：《Cell Reports》：退行性疾病治疗的新靶点

生物通推荐原文摘要：
prickle modulates microtubule polarity and axonal transport to ameliorate seizures in flies
Abstract: Recent analyses in flies, mice, zebrafish, and humans showed that mutations in prickle orthologs result in epileptic phenotypes, although the mechanism responsible for generating the seizures was unknown. Here, we show that Prickle organizes microtubule polarity and affects their growth dynamics in axons of Drosophila neurons, which in turn influences both anterograde and retrograde vesicle transport. We also show that enhancement of the anterograde transport mechanism is the cause of the seizure phenotype in flies, which can be suppressed by reducing the level of either of two Kinesin motor proteins responsible for anterograde vesicle transport. Additionally, we show that seizure-prone prickle mutant flies have electrophysiological defects similar to other fly mutants used to study seizures, and that merely altering the balance of the two adult prickle isoforms in neurons can predispose flies to seizures. These data reveal a previously unidentified pathway in the pathophysiology of seizure disorders and provide evidence for a more generalized cellular mechanism whereby Prickle mediates polarity by influencing microtubule-mediated transport.