Cancer cell:解析神经细胞的癌变机制

　　

生物通报道  来自纪念斯隆-凯特林（Sloan-Kettering）癌症研究所的科学家们，在普利茅斯大学半岛医学和牙科学院研究人员的帮助下完成了一项重要的研究，第一次让我们更加接近了解了大脑和神经系统中的某些细胞的癌变机制。他们的研究结果发表在著名的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上。

该研究小组研究了一种叫做Merlin的肿瘤抑制因子（延伸阅读：《Cell》揭示抑癌蛋白的“红娘”身份 ）。存在于细胞内的一些肿瘤抑制因子阻止了我们身体异常的细胞分裂。丧失Merlin可导致我们神经系统形成肿瘤。一个肿瘤抑制基因有两个拷贝，分别遗传自我们的父母。单细胞中两个拷贝随机丧失所导致的Merlin缺失，可引起散发性肿瘤；遗传一个异常的拷贝，并在一生中失去第二拷贝，则常见于遗传性II型神经纤维瘤病中。

当前尚无针对这些肿瘤的有效治疗方法，患者只能反复接受侵入性外科手术或放疗。外科手术一次只能切除一个肿瘤，且不大可能完全根除肿瘤。

研究小组发现一些不受抑制的肿瘤细胞是通过核心的信号系统：hippo信号通路来获得增殖，他们鉴别出了这一信号发生的路线和步骤。由此揭示出了Merlin利用来抑制肿瘤的一个新机制，证实这一机制是在细胞核中起作用。这为研究有可能以与Merlin相似的方式抑制这一信号的药物疗法开辟了新途径。

在这篇文章中，研究人员证实Merlin是通过抑制细胞核中的E3泛素连接酶CRL4DCAF1来遏制肿瘤形成的。他们发现在细胞核中解除抑制的CRL4DCAF1通过泛素化以及抑制Lats1和Lats2，促进了YAP和TEAD依赖性的致癌基因转录。遗传上位性试验以及分析肿瘤错义突变表明，这一信号支持了Merlin缺陷肿瘤细胞的致癌性。分析临床样本证实了这一信号通路在NF2突变的肿瘤中起作用。由此，证实了Merlin丧失驱动肿瘤形成与CRL4DCAF1介导抑制细胞核中hippo信号通路激酶Lats1和Lats2相关。

普利茅斯大学半岛医学与牙科学院转化和分层医学研究所主任Oliver Hanemann教授评论说：“一段时间以来，我们已经知道了丧失肿瘤抑制因子Merlin可导致神经系统肿瘤形成，我们已接近于了解其发生的机制。与纪念斯隆-凯特林研究所的同事们合作，我们的研究第一次揭示出了这一机制是如何起作用的。通过了解这一机制，我们可以利用这些知识来开发出有效的药物疗法（在某些情况下可以采用已有的药物），由此治疗当前的治疗受限且造成潜在破坏性的那些患者。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Merlin/NF2 Loss-Driven Tumorigenesis Linked to CRL4DCAF1-Mediated Inhibition of the Hippo Pathway Kinases Lats1 and 2 in the Nucleus

It is currently unclear whether Merlin/NF2 suppresses tumorigenesis by activating upstream components of the Hippo pathway at the plasma membrane or by inhibiting the E3 ubiquitin ligase CRL4DCAF1 in the nucleus. We found that derepressed CRL4DCAF1 promotes YAP- and TEAD-dependent transcription by ubiquitylating and, thereby, inhibiting Lats1 and 2 in the nucleus. Genetic epistasis experiments and analysis of tumor-derived missense mutations indicate that this signaling connection sustains the oncogenicity of Merlin-deficient tumor cells. Analysis of clinical samples confirms that this pathway operates in NF2-mutant tumors. We conclude that derepressed CRL4DCAF1 promotes activation of YAP by inhibiting Lats1 and 2 in the nucleus.