神经精神疾病的表观遗传学关联

根据加州大学欧文分校的科学家报道，多巴胺信号的功能障碍，可深刻地改变大脑前额叶皮层中大约2000个基因的活性水平，可能是某些复杂神经精神疾病（如精神分裂症）的一个根本原因。相关研究结果在线发表在2014年7月15日的国际顶尖精神病学杂志《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）。

　　

生物通报道：根据加州大学欧文分校的科学家报道，多巴胺信号的功能障碍，可深刻地改变大脑前额叶皮层中大约2000个基因的活性水平，可能是某些复杂神经精神疾病（如精神分裂症）的一个根本原因。

接收这种神经递质的脑细胞中基因活性的这种表观遗传学改变，首次表明多巴胺不足会影响前额叶皮层中调控的各种行为和生理功能。

这项研究是由加州大学欧文分校的微生物学&分子遗传学教授Emiliana Borrelli带领，相关研究结果在线发表在2014年7月15日的国际顶尖精神病学杂志《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）。

Borrelli说：“我们的工作提出了神经精神疾病的新认识。以前与精神分裂症有关的基因，似乎依赖大脑中特定位置的多巴胺控制释放。有趣的是，这项研究表明，尽管没有DNA的基因突变，改变的多巴胺水平，可以通过表观遗传学机制而修改基因的活性。”

多巴胺是一种神经递质，在某些大脑电路中起作用，帮助管理一系列从运动到情感的功能。多巴胺能系统的变化，与认知、运动、激素和情绪障碍有关。例如，多巴胺信号过度，已被确定为是神经精神障碍症状的一个触发因子。

Borrelli和她的研究小组想知道，如果多巴胺信号受阻会发生什么。为了做到这一点，他们利用一种突变小鼠，它们中脑神经元中缺乏多巴胺受体，这会从根本上影响调控的多巴胺合成和释放。

研究人员发现，这个受体突变可深刻地改变大脑远端部位（特别是前额叶皮质）接收多巴胺的神经元中的基因表达。Borrelli说，他们观察到，在这个区域大约有2000个基因的表达水平显著下降，同时称为组蛋白（histones）的基本DNA蛋白的修饰普遍增加，特别是那些与基因活性降低有关的蛋白。

Borrelli进一步指出，多巴胺受体诱导的重编程，可导致突变小鼠表现出与精神病患者类似的行为，用一种多巴胺催化剂长期治疗可恢复正常信号，从而为我们指出一种可能的治疗方法。

目前，研究人员正在继续他们的研究，对被这种异常多巴胺信号所改变的基因获得更多的见解。

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Epigenetic reprogramming of cortical neurons through alteration of dopaminergic circuits
Abstract：Alterations of the dopaminergic system are associated with the cognitive and functional dysfunctions that characterize complex neuropsychiatric disorders. We modeled a dysfunctional dopaminergic system using mice with targeted ablation of dopamine (DA) D2 autoreceptors in mesencephalic dopaminergic neurons. Loss of D2 autoreceptors abolishes D2-mediated control of DA synthesis and release. Here, we show that this mutation leads to a profound alteration of the genomic landscape of neurons receiving dopaminergic afferents at distal sites, specifically in the prefrontal cortex. Indeed, we observed a remarkable downregulation of gene expression in this area of ~2000 genes, which involves a widespread increase in the histone repressive mark H3K9me2/3. This reprogramming process is coupled to psychotic-like behaviors in the mutant mice. Importantly, chronic treatment with a DA agonist can revert the genomic phenotype. Thus, cortical neurons undergo a profound epigenetic reprogramming in response to dysfunctional D2 autoreceptor signaling leading to altered DA levels, a process that may underlie a number of neuropsychiatric disorders.