Science子刊：癌细胞和神经元的死亡刹车

　　

生物通报道  来自北卡罗来纳州立大学医学院的研究人员发现，PARC/CUL9蛋白帮助神经元和脑癌细胞克服了导致大多数其他细胞死亡的生物化学机制。神经元的长期存活确保了随着年龄的增长我们大脑仍能正常的运作。而脑癌细胞的长期生存则促成了肿瘤生长以及扩散。

发表在《科学信号》（Science Signaling）杂志上的这些研究结果，不仅确定了从前未知的一个神经元生存机制，还证实脑癌细胞劫持了相同的机制来实现自身的生存。

这一研究发现为科学家们提供了一个潜在的新工具，将促成对脑癌治疗的新研究，以及更深入地了解帕金森病。

论文的资深作者、细胞生物学和生理学教授Mohanish Deshmukh说：“PARC与帕金森病中突变的蛋白Parkin非常相似。我们认为它们有可能协同作用保护了神经元。”

如果确是如此，研究人员可通过调查这些蛋白质之间的相互作用，制造出更好的药物来治疗这一位居阿尔茨海默氏症之后、第二常见的神经退行性疾病（延伸阅读：华人女学者发现参与帕金森病的新基因 ）。

Deshmukh实验室的博士后研究人员Vivian Gama负责研究中的细胞培养和动物模型试验。首先，她利用外部刺激引起了线粒体损伤。在大多数细胞类型中，当线粒体受损时，它们会释放一种叫做细胞色素C（cytochrome c）的蛋白，细胞色素C会触动一连串的生物学步骤最终导致细胞死亡——这一过程称之为凋亡。

然而，Gama发现在神经元中PARC/CUL9蛋白阻断了这一过程；它降解了细胞色素C,阻止了凋亡，使得细胞能够长期存活。“在这种情况下，我们希望PARC这样做，因为我们希望神经元的生存时间能够尽可能长，”Gama说。

Deshmukh说：“在帕金森病中，我们知道Parkin靶向受损线粒体，导致了线粒体分解。然而对于损伤线粒体释放的蛋白，如细胞色素C到底发生了什么，我们却不清楚。现在，我们知道PARC在这一过程中发挥了作用。”

Deshmukh和Gama的研究工作有可能促成以另一种方式研究帕金森病。其他的研究人员构建的都是缺失Parkin基因的小鼠模型，Gama表示人类患者具有的许多标志性症状这些模型都没有，因此对于研究人员而言这些模型并不太令人满意。Gama说：“我们猜测在缺失Parkin的情况下，PARC仍在发挥作用。它有可能使得细胞得以生存。”

Gama和Deshmukh现正在构建缺失Parkin和PARC基因的模型。

他们还将把PARC当作一个癌症治疗靶点展开调查。

Gama说：“我们测试了几种癌细胞系，发现在髓母细胞瘤（一种中枢神经系统肿瘤）和神经细胞瘤（一种周围神经系统癌症）中PARC降解了细胞色素C。并非所有的细胞色素C都被降解；可能有其他一些因子涉及其中。但PARC是一个重要的作用因子。”

当Gama和同事们在脑癌细胞中触动凋亡过程时，他们发现PARC使得细胞得以生存。当PARC受到抑制时，细胞对压力和损伤更为敏感，这意味着它们有可能对破坏它们的化合物更为敏感。

Deshmukh说：“我们证实，脑癌细胞以与神经元相同的方式利用PARC绕过了凋亡，达到了同样的目的。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The E3 ligase PARC mediates the degradation of cytosolic cytochrome c to promote survival in neurons and cancer cells

The ability to withstand mitochondrial damage is especially critical for the survival of postmitotic cells, such as neurons. Likewise, cancer cells can also survive mitochondrial stress. We found that cytochrome c (Cyt c), which induces apoptosis upon its release from damaged mitochondria, is targeted for proteasome-mediated degradation in mouse neurons, cardiomyocytes, and myotubes and in human glioma and neuroblastoma cells, but not in proliferating human fibroblasts. In mouse neurons, apoptotic protease-activating factor 1 (Apaf-1) prevented the proteasome-dependent degradation of Cyt c in response to induced mitochondrial stress……