新一代测序技术发现银屑病新的非编码变异

　　

新一代测序技术发现银屑病非编码变异。安徽医科大学皮肤病研究所张学军银屑病研究团队，联合复旦大学皮肤病研究所、深圳华大基因研究院、香港中文大学等科研单位，首次利用银屑病大规模全外显子测序发现疾病易感基因非编码变异。

世界著名学术期刊《自然—通讯》7月9日在线发表这一新成果。

安徽医科大学皮肤病研究所实验室主任张学军告诉记者，该研究的另一个科学意义在于，此前通过外显子测序技术发现编码变异在疾病发病过程中起着重要的作用，但这些看似没有意义的非编码变异，可能形成特殊的DNA结构，以此对附近功能基因的调节具有重要意义。

银屑病是一种慢性的多基因遗传病，以界限清楚的红色斑块附着银色的鳞片为特征。目前该病的病因及发病机制尚不清楚，多数学者认为银屑病的发生是遗传与环境相互作用的结果，其中遗传因素在银屑病的发病中起到重要作用。通过大规模关联分析发现了累计40多个银屑病易感基因或位点，但这些遗传变异仅能解释疾病部分遗传易感性，提示有其他潜在遗传变异有待发现。张学军团队在前期外显子测序和靶向测序的研究发现7个编码变异易感基因基础上（Nature Genetics 2014，46:45-50），对靶向基因捕获区域两侧非编码区域数据进行深入分析和验证研究，以期发现银屑病的新的遗传变异。

据张学军教授介绍，该研究是在外显子测序和靶向测序阶段，为了增加目标区域捕获效力，设计的捕获区域时对目标区域两侧进行延伸200bp，因此两组数据中涵盖了部分非编码区域的数据信息，通过严格的质控标准进行筛选发现了两组数据重叠的高质量的非编码变异共计8,843个。对两阶段测序数据（10,727例患者和10,582例对照）进行单点关联分析研究，并对靶向测序阶段中22个变异（P<0.01）在独立样本（4,480例患者和6,521例对照）中进行验证研究。

在本研究中，验证了既往报道的4个银屑病易感基因，包括IL12B、IFIH1、ERAP1和RNF114，并发现了3个新的易感位点（NFKB1、12p13.3和17q12）达到全基因组显著水平。此外，还发现了两个位点（3p21.31和17q25）具有提示意义。通过银屑病皮肤组织基因表达公共数据库分析发现，本次研究发现的3个易感位点区域的候选基因的表达水平在银屑病皮损组织和正常对照皮肤组织之间存在显著差异。同时，Encode数据提示本研究发现的新的易感变异位于多个细胞系的基因组调控区域，可能参与相关基因的表达调控。

《自然—通讯》隶属于Nature出版集团于新发行的一种综合性学术期刊，2012年位列全球同类期刊第三。本研究不仅揭示外显子测序有助于发现复杂疾病新的遗传变异，可以对全基因组关联研究形成有效的补充和完善，同时增加了银屑病的遗传变异数量，阐释了银屑病发病机制中遗传因素贡献的复杂性，未来仍需大量深入研究来提高对银屑病发病机制的理解和解释本次发现的遗传变异在银屑病发病中的具体作用机制。