Nature新闻：百年老疗法重获新生

　　

生物通报道：数十年前，铁幕之后的苏联人很难接触到西方世界最好的抗生素。为此，苏联投入巨资发展噬菌体疗法，利用杀菌的病毒治疗感染。如今噬菌体疗法仍然在俄罗斯、格鲁吉亚和波兰广泛使用着，不过在其他地区就很少见了。“噬菌体属于病毒，人们对病毒总是比较害怕的，”格鲁吉亚Eliava研究所的Mzia Kutateladze说，该研究所研究和使用噬菌体疗法已经有将近一百年历史。

随着抗生素抗性问题的日益严重，西方研究者和政府开始认真看待噬菌体的治疗作用。今年三月，美国国家过敏与传染病研究所将噬菌体疗法列为应对抗生素抗性的七大武器之一。在上个月召开的美国微生物学会（ASM）上，瑞士Lausanne大学的Grégory Resch介绍了Phagoburn计划，这是首个用噬菌体疗法治疗人体感染的大型跨国临床试验。

德克萨斯A&M大学的病毒学家Ryland Young指出，西方世界以前对噬菌体疗法没兴趣，是因为医生们喜欢用广谱的抗生素治疗未知的感染。而一种噬菌体只杀死一种细菌。现在研究者们意识到，需要以更精确的方式攻击致病菌，南卡罗来纳医科大学的微生物学家Michael Schmidt说。随着耐药性问题愈演愈烈，越来越多的人认识到，广谱抗生素会将人体内的有益细菌与致病菌一同清除，给耐药菌更大的生存空间。“抗生素就像是个大铁锤，” Schmidt说。“我们需要更精确的武器。”

寻找针对某种致病菌的噬菌体相对比较容易，Young说。自然界为人们提供了用之不竭的资源，没有哪两个噬菌体是完全相同的。当细菌对一种噬菌体产生抗性时（脱去病毒进入所使用的表面受体），Eliava研究所的研究者们只需要加入更多的噬菌体。Kutateladze介绍到，他们每八个月左右升级一次抗菌产品，有时并不确切知道产品中的噬菌体组合。

Phagoburn计划的领导者之一Resch指出，监管机构需要想办法监控这种快速演化的产品。例如，采取与季节性流感疫苗类似的监管方式。

欧盟为Phagoburn投入了三百八十万欧元，法国、比利时和荷兰的研究者计划在今年九月招募220名伤口受到绿脓杆菌或大肠杆菌感染的烧伤患者。这些患者将会服用Pherecydes制药公司制备的噬菌体药物，该公司已经从环境中分离了超过一千种病毒，筛选了它们杀死病原菌的能力。为了降低抵抗几率，患者服用的药物中含有十几种以不同方式进入细菌的噬菌体。如果噬菌体疗法失败，患者将接受标准的抗生素疗法。

尽管政府已经开始关注噬菌体疗法，但制药公司并没有多大的积极性，Young说。因为噬菌体疗法已经有将近一百年历史，很难再申请知识产权回收成本。Pherecydes公司的首席执行官Jérôme Gabard希望，开发精确组合的噬菌体可以获得专利。（延伸阅读：PNAS：替代抗生素？抗菌新成员揭秘）

从理论上讲，工程改造的噬菌体可以获得专利。麻省理工的合成生物学家Timothy Lu就在ASM会议上展示了这样一种噬菌体，该噬菌体利用CRISPR系统专门杀死产生抗生素抗性的细菌。这种噬菌体会将一段匹配抗性基因的RNA注射到细菌中。如果细菌含有相应序列，RNA就会与之结合，引导Cas9酶切掉细胞的DNA，使细菌死亡。

在初步试验中，这种噬菌体可以杀死超过99%含有特定抗性基因的大肠杆菌，留下对抗生素敏感的细菌。研究显示，这种噬菌体可以治疗感染了抗性E. coli的蜡虫幼虫。现在他们正在小鼠模型中进行测试。

研究者们并不指望噬菌体疗法取代抗生素，但这种疗法可以帮助那些抗生素治疗失败的人。据Kutateladze介绍，越来越多的欧洲患者到格鲁吉亚来接受噬菌体治疗。欧洲一些国家的医生会将患者样本送到Eliava研究所，以获取有针对性地噬菌体药物。“在绝望之时，人们什么都会尝试，”Schmidt说。

现在研究者们都关注着Phagoburn计划的进展，希望这能够为噬菌体疗法的临床应用打下基础。

 

生物通编辑：叶予

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