Nature解析大脑的最重要受体

　　

生物通报道：俄勒冈健康与科学大学（OHSU）Vollum研究所的科学家们，获得了迄今为止最清晰的NMDA受体3D结构，这项研究于六月二十二日提前发表在Nature杂志的网站上。

NMDA受体是大脑中最重要的受体之一，对于大脑的发育和正常功能非常关键。我们的记忆和学习能力都依赖于NMDA受体，该受体的功能紊乱与多种神经系统疾病有关，包括阿尔茨海默症、帕金森症、精神分裂症和抑郁症等等。NMDA受体的精细结构可以为人们提供宝贵线索，有助于开发治疗相关疾病的新药物。

“这一成果是激动人心的，”文章的通讯作者Eric Gouaux说。“NMDA受体是我们大脑中最基本但又颇为神秘的一种受体。而我们这项研究揭开了它的神秘面纱。”

大脑中的受体负责介导神经元之间的化学和电信号交流。NMDA（N-methyl-D-aspartate）受体的重要性在于，它参与的神经元交流是记忆、学习和思维的基础。正因如此，NMDA受体受到了严密的调控，它的活性过高或过低都可能引起神经系统的疾病。举例来说，阿尔茨海默症、帕金森症、抑郁症、精神分裂症和癫痫往往都与NMDA的活性有关。

全世界有许多团队都在研究NMDA受体。在过去三十年中，不少NMDA受体的重大发现均来自于OHSU的Vollum研究所。

NMDA受体是一种大型的多亚基复合体，这些亚基有着不同的特性和作用方式。在此之前，科学家们并不完全了解这些亚基在复合体中的组织形式，也不清楚它们如何通过互作在大脑和中枢神经系统发挥自己的功能。（延伸阅读：Cell子刊：阻断重要受体的神经毒性）

Gouaux的研究团队通过X射线晶体衍射技术，构建了NMDA受体的3D模型，这一模型看起来就像是一束花。X射线晶体衍射技术是根据X射线通过晶体时的散射效应，通过计算得出晶体的结构组成。

“人们一直在尝试开发能够针对NMDA受体特定亚基的药物，以便对相关神经系统疾病进行治疗，而我们获得的精密结构为此提供了宝贵的信息，”Gouaux说。“更清晰的结构能够为我们展现更多的蛋白秘密，为大量的疾病患者提供帮助。”

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

NMDA receptor structures reveal subunit arrangement and pore architecture

N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptors are Hebbian-like coincidence detectors, requiring binding of glycine and glutamate in combination with the relief of voltage-dependent magnesium block to open an ion conductive pore across the membrane bilayer. Despite the importance of the NMDA receptor in the development and function of the brain, a molecular structure of an intact receptor has remained elusive. Here we present X-ray crystal structures of the Xenopus laevis GluN1–GluN2B NMDA receptor with the allosteric inhibitor, Ro25-6981, partial agonists and the ion channel blocker, MK-801. Receptor subunits are arranged in a 1-2-1-2 fashion, demonstrating extensive interactions between the amino-terminal and ligand-binding domains. The transmembrane domains harbour a closed-blocked ion channel, a pyramidal central vestibule lined by residues implicated in binding ion channel blockers and magnesium, and a ~twofold symmetric arrangement of ion channel pore loops. These structures provide new insights into the architecture, allosteric coupling and ion channel function of NMDA receptors.