Nature Medicine：miRNA有助于对抗抑郁症

　　

随着生活压力不断增大，越来越多的人群患上了心理疾病，重度抑郁症（Major depressive disorder，MDD）就是一类常见的情绪障碍疾病。目前已经不少药物用于治疗这种疾病，但是不同患者对于药物的反应却不尽相同，个体间的差异会对治疗效果产生很大影响。在6月8日出版的Nature Medicine中，一些加拿大研究者公布了他们关于抗抑郁药物疗效个体差异的最新研究成果。在这项研究中，研究者把目光集中到miRNA上，力图发现与疗效差异有关的miRNA，并最终鉴定出miR-1202的差异表达同MDD病人疗效差异有直接关系，他们认为miR-1202将会是一个改善抑郁症方案的潜在靶点。

研究者首先检测了MDD病人前额叶腹外侧皮层（PFC）细胞中miRNA的表达情况，发现miR-1202是失调最严重的miRNA，MDD病人脑部的miR-1202会出现明显下调。此后的保守性与组织特异性分析，发现miR-1202只在人和灵长类动物中存在，且在人脑中的表达量最高，是人类特有的一个认知相关miRNA。通过软件预测及临床MDD样本qPCR验证，发现miR-1202与一个脑部广泛表达的基因GRM4负相关。但是，如果MDD病人有过治疗史，其PFC中GRM4就不再受到miR-1202影响。在体外细胞实验中，miR-1202 mimics单独转染细胞可以下调GRM4，而如果干扰GRM4 3’UTR区域上两个miR-1202预测结合位点中的任意一个，miR-1202 mimics就无法影响GRM4。如果用GRM4 agonist和antagonist分别处理人的神经前体细胞（neural progenitor cell，NPC），发现agonist处理会下调GRM4，上调miR-1202，antagonist则会上调GRM4，下调miR-1202。这些实验结果可以证明，miR-1202的靶基因就是GRM4，两者之间还存在双向互作关系，而且抗抑郁治疗可能会影响它们之间的互作。

为了了解抗抑郁治疗如何影响miR-1202-GRM4互作，研究者用两种常见抗抑郁药物西酞普兰和丙咪嗪长期慢性处理NPC，发现miR-1202出现上调，同时GRM4下调。在MDD病人血液中也确认了药物与miR-1202的关系。通过敲除实验，研究者确认，两个药物对miR-1202的上调与一类神经递质血清素的转运蛋白（serotonin transporter，SERT）有关，敲除SERT基因，miR-1202将不受药物影响。由于GRM4控制由血清素参与的神经信号传递，研究者认为，抗抑郁药物是通过改变miR-1202丰度，影响GRM4，最终促进神经信号传递，产生治疗效果。

本文首次发现了与抑郁症治疗效果有关的miRNA，表明miR-1202可能用于预测个体间抑郁症疗效差异，为抑郁症患者提供有效的个体化用药指导。这些研究突出了神经疾病中miRNA的作用，未来或许可以在此基础上发展精深疾病早期诊断工具、早期诊断策略及更有效的药物治疗方法。锐博生物对于miR-1202这样的miRNA生物标志物，已经进行了多年研究，一直关注着针对miRNA的各类核酸药物开发。目前，锐博生物已经开发出miRNA mimics/inhibitor、miRNA agomir/antagomir等产品，同时提供miRNA qPCR、miRNA高通量测序、miRNA芯片等服务，为研究者构建最完善的研究策略，帮助研究者发现更多miRNA功能，为人类健康做出自己的贡献！

锐博生物推荐原文摘要

miR-1202 is a primate-specific and brain-enriched microRNA involved in major depression and antidepressant treatment

Major depressive disorder (MDD) is a prevalent mood disorder that is associated with differential prefrontal brain expression patterns1. Treatment of MDD includes a variety of biopsychosocial approaches. In medical practice, antidepressant drugs are the most common treatment for depressive episodes, and they are among the most prescribed medications in North America2,3. Although antidepressants are clearly effective, particularly for moderate to severe depressive episodes, there is variability in how individuals respond to antidepressant treatment. Failure to respond has individual, economic and social consequences for patients and their families4. Several lines of evidence demonstrate that genes are regulated through the activity of microRNAs (miRNAs), which act as fine-tuners and on-off switches of gene expression5–7. Here we report on complementary studies using postmortem human brain samples, cellular assays and samples from clinical trials of patients with depression and show that miR-1202, a miRNA specific to primates and enriched in the human brain, is differentially expressed in individuals with depression. Additionally, miR-1202 regulates expression of the gene encoding metabotropic glutamate receptor-4 (GRM4) and predicts antidepressant response at baseline. These results suggest that miR-1202 is associated with the pathophysiology of depression and is a potential target for new antidepressant treatments.