Nature深入阐析免疫防御机制

　　

生物通报道  在致病微生物侵入后的数周里，人体免疫系统会微调其防御，生成更精确靶向入侵物的一些抗体。来自洛克菲勒大学Michel Nussenzweig分子免疫学实验室的一项新研究帮助解释了免疫系统是如何做到这一点的，并提出了一些可训练身体对抗疾病的新途径。研究结果发表在5月4日的《自然》（Nature）杂志上。

研究的第一作者、研究生Alex Gitlin 说：“数十年来我们已大致上了解了这一称之为亲和力成熟（affinity maturation）的过程；然而一些机制细节仍然难以捉摸。我们的研究可帮助解释，免疫系统是如何选择出可生成对病原体具有高亲和力抗体的B细胞的。”

B细胞是一类特化的免疫细胞，它们生成的抗体可以结合微生物表面上称作为抗原的外源分子（延伸阅读：Cell：绘制人类免疫细胞发育综合图谱）。在感染发生前，机体就拥有一个多样化的B细胞库，每个B细胞都能生成一种独特的抗体。在感染发生或疫苗接种过程中，生成抗原结合抗体的B细胞在淋巴结和脾脏中形成称作为生发中心的微组织结构。

在生发中心内，B细胞发生演化。负责生成抗体的基因快速突变，其突变速度是人体正常突变速度的100万倍，并且细胞发生增殖。随后，能够生成对抗原具有最高亲和力的抗体的B细胞被选择出来。

“突变、增殖和选择反复循环发生。随着时间的推移，少数高亲和力B细胞系在生发中心占据主导地位，”Gitlin说。当前的研究结果阐明了较高亲和力的B细胞是如何在竞争中胜过低亲和力细胞的。

最终，高亲和力的B细胞生存下来，当以后再度遭遇相同的微生物时它们可以保护机体。疫苗即利用了这一过程，采用弱化版本的病原体来模拟感染。因此，更好地了解免疫系统改变其防御的机制将帮助到包括抗HIV疫苗在内的疫苗开发。

在这篇Nature文章中，Gitlin和洛克菲勒大学的同事们观察了当处于生发中心的两个区域时B细胞所发生的事情。在进入到“明”区之前，处在“暗”区的B细胞发生了突变和增殖。而在明区里，生成对微生物抗原具有最好结合力抗体的B细胞遭到选择。随后，B细胞返回暗区继续分裂。

在明区里，B细胞得到来自入侵物的一些抗原，将它们显示于表面上。研究人员获得的一个重要研究发现是，明区中的一些特化T细胞基于这些B细胞所显示的抗原数量来识别具有较高亲和力的B细胞。T细胞响应性地向这些较高亲和力的B细胞提供较强的信号，指示它们在暗区停留更长的时间，经历更多的细胞分裂。

研究人员通过组合几种方法检测了生发中心中的细胞分裂史，每次细胞分裂启动的位置，以及B细胞在暗区中度过的时间。

Gitlin说：“重复的高频突变和选择过程构建出了一个前馈环路。当一个具有较高亲和力的B细胞被选择出来时，T细胞向它下达指示发生更多次的分裂，通过多次细胞分裂，它们累积了更多的突变。”

HIV是抗体高频突变重要性的最好例证。HIV病毒快速突变，但通过大量的高频突变和选择，免疫系统能够生成广泛且有效的抗体来对抗它。该实验室在以往研究中从患者的血液中鉴别出了一些能够广泛中和HIV病毒变异株的抗体。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Clonal selection in the germinal centre by regulated proliferation and hypermutation

During immune responses, B lymphocytes clonally expand and undergo secondary diversification of their immunoglobulin genes in germinal centres (GCs)1, 2, 3, 4. High-affinity B cells are expanded through iterative interzonal cycles of division and hypermutation in the GC dark zone followed by migration to the GC light zone, where they are selected on the basis of affinity to return to the dark zone5, 6, 7, 8, 9, 10. Here we combine a transgenic strategy to measure cell division and a photoactivatable fluorescent reporter to examine whether the extent of clonal expansion and hypermutation are regulated during interzonal GC cycles. We find that both cell division and hypermutation are directly proportional to the amount of antigen captured and presented by GC B cells to follicular helper T cells in the light zone. Our data explain how GC B cells with the highest affinity for antigen are selectively expanded and diversified.