Science绘制重要神经元受体完整图像

　　

生物通报道  来自冷泉港实验室(CSHL)的生物学家们报告称，他们成功获得了一种脑细胞受体前所未有的图像，这一受体与许多的神经系统疾病有关联，包括阿尔茨海默氏症、帕金森病、抑郁症、精神分裂症、自闭症以及中风相关的缺血性损伤。

该研究小组获得的这一原子水平完整NMDA受体图像为设计治疗化合物提供了一份模板和指南。

NMDA受体是一种大型多亚基复合体，通过整合大脑中的化学和电信号它使得神经元能够彼此沟通。这种对话是记忆、学习和思考的基础，并精密地介导了大脑的发育。NMDA受体的功能受到严密地调控：NMDA活性增高或降低都与神经系统疾病有关联（延伸阅读：华人博士PNAS神经学新发现）。

尽管知道NMDA受体具有重要的功能，科学家们一直难于了解它的控制机制。在发表在今天《科学》（Science）杂志上的一项研究中，CSHL的副教授Hiro Furukawa和博士后研究人员Erkan Karakas利用一种称作为X射线晶体学的分子成像术确定了这一完整受体的结构。他们的研究工作鉴别了NMDA受体4个亚基之间的许多相互作用，提供了一些关于这一复合体调控机制的新认识。

Furukawa说：“以往，我们的研究小组和其他人曾获得这一受体个别亚基的结晶，但这显然是不够的。为了了解这一复合体的功能机制，你需要整体查看完全装配的受体。”

对于这样大型的一种复合体，这是一个具有挑战性的工作。利用一组详尽的蛋白质纯化方法，Furukawa和Karakas设法分离出了完整的受体。它们的晶体结构表明，这一受体看起来非常像一个热气球。“我们所说的跨膜结构域就是热气球的‘吊篮’。它形成了一个离子通道使得电信号能够传送通过神经元，”Furukawa说。

离子通道就像是神经元细胞膜上的一道闸门。离子无法通过细胞膜。当离子通道“闸门”关闭时，离子在细胞外聚集，构建出跨膜电位。

当离子通道“闸门”开启时，离子通过这一通道孔流入和流出细胞。由此产生的电流叠加生成脉冲，快速传送通过神经元。但这种电流并不会从一个神经元跳跃到下一个神经元。电脉冲触发释放了一些称作为神经递质的化学信使。这些分子跨越神经元之间的距离，与相邻细胞表面上的受体，例如NMDA受体结合。在这里，它们的作用非常像一把钥匙，负责开启受体内部的离子通道，推动电信号跨过另一个神经元，最终至整个大脑。

Furukawa描述受体的这“球形”部分存在于细胞外。这是与神经递质结合的区域。了解装配多亚基受体复合体，包括这一令人困惑的离子通道的结构，有助于解释某些有关NMDA受体功能机制的现有资料。“我们可以知道受体外侧的一个结构域是如何直接调控细胞膜内的离子通道的。我们的结果表明了这一称作为氨基末端结构域的特殊区域为何对于NMDA受体活性如此重要，而其他相关的受体却非如此。”

当科学家们努力开发出控制NMDA受体的药物时这一信息将至关重要。“我们的结构确定了多个亚基和结构域彼此接触的界面。在未来，将指导广泛破坏性神经系统疾病的治疗化合物的设计，”Furukawa说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

"Crystal structure of a heterotetrameric NMDA receptor ion channel" appears online in Science on May 30, 2014. The authors are Erkan Karakas and Hiro Furukawa.