《Neuron》发表神经退行性疾病新进展

研究将神经退行性疾病归因于表现得像朊病毒的蛋白质，它们是一个正常蛋白质的副本，这些蛋白的损坏会引起疾病。以前，科学家们认为，只有一个特殊的蛋白质才会通过这种方式损坏，但是，Marc Diamond博士实验室的研究人员报道称，与老年痴呆症及多种神经退行性疾病相关的另一种蛋白质tau，也表现得很像朊病毒。相关研究结果发表在2014年5月22日的神经科学顶级期刊《Neuron》。

　　

生物通报道：tau蛋白聚集体的朊病毒样传播，可能导致神经退行性蛋白病的固定进展模式。真正的朊蛋白可在体内稳定保持其独特的蛋白构象（蛋白株strains），因此蛋白质结构与病理学模式之间存在关联。目前，华盛顿大学医学院的科学家发现，tau蛋白也符合这一标准。

研究将这些疾病归因于表现得像朊病毒的蛋白质，它们是一个正常蛋白质的副本，这些蛋白的损坏会引起疾病。以前，科学家们认为，只有一个特殊的蛋白质才会通过这种方式损坏，但是，Marc Diamond博士实验室的研究人员报道称，与老年痴呆症及多种神经退行性疾病相关的另一种蛋白质tau，也表现得很像朊病毒。相关研究结果发表在2014年5月22日的神经科学顶级期刊《Neuron》。

Diamond实验室发现，tau蛋白质可通过不同的方式发生损坏，而这些不同形式的损坏——称为蛋白株（strains），与大脑的不同损坏程度有关。

本文资深作者、神经学教授Diamond称：“如果我们把这些不同的tau蛋白株看作是不同的病原体，那么我们就可以根据致病的蛋白株，来描述许多与tau相关的疾病。这可能意味着，例如，某些抗体或药物，将比其他抗体或药物，更好地对抗某些疾病。”这项研究的共同第一作者为研究生David Sanders和Sarah Kaufman。

朊病毒是由折叠成异常形状的正常蛋白质组成。它们没有生命，但它们的影响可能类似于细菌或病毒这样的传染性微生物。它们不同寻常的结构，可让朊蛋白通过一种分子同伴压力来复制自己：当一个朊蛋白与完全相同、但正常折叠的蛋白质相互作用时，会导致这些蛋白质成为朊蛋白，它们是小聚集体或小团块，可以在细胞之间传播。

上世纪90年代，随着疯牛病（破坏牛脑的一种疾病）的出现，朊病毒第一次引起了广泛的关注。科学家们认为，在人类中发生的几例类似疾病，是来源于食用受感染的牛肉。研究人员最终确定，这种疾病是由患病牛制造的一种不同朊病毒株引起。

科学家们怀疑，称为α-突触核蛋白的朊病毒样蛋白质，可导致帕金森病和其他疾病，称为SOD1和TDP43的蛋白质的朊病毒样版本，可能会导致肌萎缩性脊髓侧索硬化症，俗称Lou Gehrig’s病。

科学家也确定了25种不同神经退行性疾病中的tau蛋白团块，这些疾病统称为tau蛋白病。这暗示，tau的一部分可能表现得像朊病毒。在2009年，Diamond研究小组发现，试管中的tau能错误折叠成不同的形状。

Diamond称：“当我们用tau的这些畸形副本感染细胞，并使细胞进行复制后，子细胞所含有的tau副本，错误折叠的方式与亲代细胞相同。此外，如果我们从被感染的细胞中提取出tau，我们就可以将其再引入一个原始细胞，在那里它将再生成相同的聚集形状。这证明，这些不同形状的tau蛋白副本，每一种都可以形成稳定的朊蛋白株，就像一种病毒或一种细菌那样，可以无限期地传递下去。”

Diamond利用细胞中制造的tau朊蛋白来感染小鼠大脑，发现不同形状的蛋白株可以导致不同程度的脑损伤。他从小鼠中将朊蛋白分离出来，使其生长在细胞培养物中，然后再感染其他小鼠。在这些转移过程中，每个特定的朊蛋白株都继续错误折叠成相同的形状，并以相同的方式造成损害。

最后，研究人员检测了来自28名死后患者脑部的tau团块。每名患者已知具有5种tau蛋白病形式中的一种。Diamond指出：“每种疾病都有独特的tau朊蛋白株或相关蛋白株组合。例如，从检测的几乎每一名老年痴呆症患者中，我们都分离出了相同的tau朊蛋白株。”渐进式神经退行性疾病和Pick病患者的大脑样本，通常也具有相同的tau朊蛋白株或蛋白株混合物。

Diamond和其他人现在正在寻找一种方法，从患者体内无创性地分离出tau朊蛋白，用于诊断。停止朊蛋白的选项包括单克隆抗体，它可以将朊蛋白标注为失活或免疫系统攻击和清除。Diamond和其他人也正在开发一种方法，来阻断细胞间的tau朊蛋白运动，并阻止细胞制造朊蛋白的新副本。

（生物通：王英）

延伸阅读：《PLoS Genetics》：渐进性神经退行性疾病与R-loop相关

生物通推荐原文摘要：
Distinct Tau Prion Strains Propagate in Cells and Mice and Define Different Tauopathies
Summary：Prion-like propagation of tau aggregation might underlie the stereotyped progression of neurodegenerative tauopathies. True prions stably maintain unique conformations (“strains”) in vivo that link structure to patterns of pathology. We now find that tau meets this criterion. Stably expressed tau repeat domain indefinitely propagates distinct amyloid conformations in a clonal fashion in culture. Reintroduction of tau from these lines into naive cells reestablishes identical clones. We produced two strains in vitro that induce distinct pathologies in vivo as determined by successive inoculations into three generations of transgenic mice. Immunopurified tau from these mice recreates the original strains in culture. We used the cell system to isolate tau strains from 29 patients with 5 different tauopathies, finding that different diseases are associated with different sets of strains. Tau thus demonstrates essential characteristics of a prion. This might explain the phenotypic diversity of tauopathies and could enable more effective diagnosis and therapy.