《自然通讯》：抗击皮肤癌耐药性的新方法

　　

生物通报道：Vemurafenib（威罗菲尼）是由罗氏制药公司开发的一种治疗晚期或不能切除（无法通过手术摘除）的黑色素瘤皮肤癌药物。2011年，美国食品和药物管理局（FDA）批准将vemurafenib用于治疗携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者，此前的临床试验结果显示当服用该药时，此类患者的生存显著增高。然而，该药的疗效无法一直持续下去，虽然初期肿瘤可能会缩小，大部分服用vemurafenib的患者最终会复发，形成一种致命性的、耐药性形式的黑色素瘤。

根据2014年5月22日在《自然通讯》（Nature Communications）杂志发表的一项研究报道，阻断一个药物蛋白质家族，可以预防黑色素瘤患者对vemurafenib快速产生的耐药性。

英国曼彻斯特大学癌症研究所的科学家表明，MLK家族（包括4种酶）会破坏vemurafenib的肿瘤收缩作用。

大约一半的转移性黑色素瘤——已经转移到身体其他部位的侵袭性皮肤癌，是由细胞生长基因BRAF中的一个错误所引起的，可永久性地开启一种信号来告诉细胞进行增殖。

Vemurafenib可阻断BRAF，并阻止癌细胞生长。但是，癌细胞通常会找到一种不同的方式，来重新打开这个通路，从而抵消药物的作用。大多数转移性黑色素瘤患者，会在6个月左右的时间内，对药物停止反应，导致病情复发。

这项新研究发现，MLK酶可负责重新激活BRAF通路，即使存在vemurafenib的情况下。以往的研究表明，阻断这些酶已经是可行的，研究人员希望它们能够停止对vemurafenib的抗性，这样癌细胞就易受药物的攻击。

研究结果还表明，一些黑色素瘤患者有其他的基因突变，会打开MLK基因，使患者更快速地产生vemurafenib耐药性。

本文通讯作者、英国曼彻斯特大学癌症研究所的John Brognard博士称：“这一研究表明，黑色素瘤细胞具有某些酶，这些酶的行为就像再生生长信号的一个手动开关，即使在vemurafenib已经将它们关闭之后，也能打开再生生长信号。此外，这个酶家族在非BRAF基因引起的转移性黑色素瘤中是开启的，这表明它们可能是转移性黑色素瘤的一个新靶点，目前，转移性黑色素瘤只有有限的治疗选择。”

“好消息是，在实验室中已有实验药物可以阻断这些酶。本研究为克服黑色素瘤患者vemurafenib耐药性的药物开发，奠定了基础。”

英国癌症中心的首席科学家、曼彻斯特大学癌症研究中心主任Nic Jones教授称：“这项令人兴奋的研究，为治疗这种疑难疾病打开了新的途径。由于人们的慷慨资助，对这项研究发现，BRAF基因引起了大约一半的黑色素瘤。几种靶定BRAF的药物，目前在临床试验中显示出一定的潜力。”

“在英国，黑色素瘤现在的比率是上个世纪70年代中期的5倍，但是存活率也有所提高，80%以上的幸存者能够存活超过10年。我们希望这项最新研究将带来新的治疗方法，使更多的人能够战胜这种疾病。黑色素瘤研究是曼彻斯特癌症研究中心的一个关键重点。”

（生物通：王英）

延伸阅读：iPhone应用程序提供快速廉价的黑色素瘤筛查

生物通推荐原文摘要：
Mixed lineage kinases activate MEK independently of RAF to mediate resistance to RAF inhibitors
Abstract：RAF inhibitor therapy yields significant reductions in tumour burden in the majority of V600E-positive melanoma patients; however, resistance occurs within 2–18 months. Here we demonstrate that the mixed lineage kinases (MLK1–4) are MEK kinases that reactivate the MEK/ERK pathway in the presence of RAF inhibitors. Expression of MLK1–4 mediates resistance to RAF inhibitors and promotes survival in V600E-positive melanoma cell lines. Furthermore, we observe upregulation of the MLKs in 9 of 21 melanoma patients with acquired drug resistance. Consistent with this observation, MLKs promote resistance to RAF inhibitors in mouse models and contribute to acquired resistance in a cell line model. Lastly, we observe that a majority of MLK1 mutations identified in patients are gain-of-function mutations. In summary, our data demonstrate a role for MLKs as direct activators of the MEK/ERK pathway with implications for melanomagenesis and resistance to RAF inhibitors.