识别可帮助选择肺癌疗法的致癌驱动基因

　　

生物通报道：2014年5月21日在《JAMA》发表的一项对肺癌致癌驱动基因的多重检测，确定了可帮助选择靶向治疗方法的遗传学改变。研究发现，接受匹配治疗的肺癌患者，比没有接受定向治疗的患者存活时间更长，但是还需要随机临床试验来确定是否这种治疗策略可以提高存活率。

靶向治疗的引入，通过将肿瘤基因分型融入到治疗决策中，已经改变了肺癌患者的护理。腺癌（Adenocarcinoma），是肺癌最常见的类型，每年在美国有13万人、在全世界有100万人被诊断为这种疾病。腺癌也是具有超过50%的潜在致癌驱动基因估计频率的肺癌类型，致癌驱动基因是对癌症发展至关重要的分子异常。这些驱动基因被定义为“actional”是因为这些异常所产生的影响，可以通过直接针对基因组改变的药物所抵消。

纽约Memorial Sloan Kettering 癌症中心的Mark G. Kris博士及其同事，在肺腺患者中检测了致癌驱动基因的频率，受试患者的比例被用来选择靶定所识别的驱动基因和总生存期的治疗方法。从2009年到2012年，有14个Lung Cancer Mutation Consortium站点登记了患转移性肺腺癌的患者，并检测了符合10个致癌驱动基因特定标准的患者肿瘤。

在研究期间，检测了来自1007名患者肿瘤中的至少1个基因，其中733例肿瘤检测了10个基因（全基因型患者）。在733名患者中有466人（64%）发现了致癌驱动基因。结果被用来为1007名患者中的275人（28%），选择一种靶向治疗或临床试验。

260名携带致癌驱动基因的患者，在接受靶向药物治疗后，生存中位数为3.5年；318名携带致癌驱动基因但未接受靶向治疗的患者，生存中位数为2.4年；360名未携带驱动基因的患者生存中位数为2.1年。

作者得出结论，多重测试可辅助医生选择肺癌的治疗方法。虽然携带驱动基因的个体接受匹配的靶向药剂后，存活时间更长，但是这项研究设计并不能就此得出结论说，存活差异是由致癌驱动基因的使用所引起的。

这项研究完全是由美国国家卫生研究院、国家癌症研究所资助支持。相关研究结果发表在最近的《JAMA》杂志。

美国维克森林大学的Boris Pasche博士、阿拉巴马大学伯明翰分校的Winston-Salem和Stefan C. Grant博士为这项研究撰写社论指出：“总之，Kris等人的研究表明，对驱动突变的多重检测进行原理性证明是可行的，可用于有效的治疗分层。几十年来，在肺癌患者的治疗过程中，已经取得了很小但却显著的改进，肿瘤遗传检测的出现、驱动基因突变的发现和能特异性靶定这些突变的药物开发，都已经对携带可靶定驱动突变的患者存活，产生了实质性的改进。虽然仍有许多工作有待完成，但将基因组药物融入到肺癌研究和治疗中，对肺癌和其他癌症患者的护理来说，至少是一个开始阶段的结束。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Using Multiplexed Assays of Oncogenic Drivers in Lung Cancers to Select Targeted Drugs
Abstract
Importance  Targeting oncogenic drivers (genomic alterations critical to cancer development and maintenance) has transformed the care of patients with lung adenocarcinomas. The Lung Cancer Mutation Consortium was formed to perform multiplexed assays testing adenocarcinomas of the lung for drivers in 10 genes to enable clinicians to select targeted treatments and enroll patients into clinical trials.

Objectives  To determine the frequency of oncogenic drivers in patients with lung adenocarcinomas and to use the data to select treatments targeting the identified driver(s) and measure survival.

Design, Setting, and Participants  From 2009 through 2012, 14 sites in the United States enrolled patients with metastatic lung adenocarcinomas and a performance status of 0 through 2 and tested their tumors for 10 drivers. Information was collected on patients, therapies, and survival.

Interventions  Tumors were tested for 10 oncogenic drivers, and results were used to select matched targeted therapies.

Main Outcomes and Measures  Determination of the frequency of oncogenic drivers, the proportion of patients treated with genotype-directed therapy, and survival.

Results  From 2009 through 2012, tumors from 1007 patients were tested for at least 1 gene and 733 for 10 genes (patients with full genotyping). An oncogenic driver was found in 466 of 733 patients (64%). Among these 733 tumors, 182 tumors (25%) had the KRAS driver; sensitizing EGFR, 122 (17%); ALK rearrangements, 57 (8%); other EGFR, 29 (4%); 2 or more genes, 24 (3%); ERBB2 (formerly HER2), 19 (3%); BRAF, 16 (2%); PIK3CA, 6 (<1%); MET amplification, 5 (<1%); NRAS, 5 (<1%); MEK1, 1 (<1%); AKT1, 0. Results were used to select a targeted therapy or trial in 275 of 1007 patients (28%). The median survival was 3.5 years (interquartile range [IQR], 1.96-7.70) for the 260 patients with an oncogenic driver and genotype-directed therapy compared with 2.4 years (IQR, 0.88-6.20) for the 318 patients with any oncogenic driver(s) who did not receive genotype-directed therapy (propensity score–adjusted hazard ratio, 0.69 [95% CI, 0.53-0.9], P = .006).

Conclusions and Relevance  Actionable drivers were detected in 64% of lung adenocarcinomas. Multiplexed testing aided physicians in selecting therapies. Although individuals with drivers receiving a matched targeted agent lived longer, randomized trials are required to determine if targeting therapy based on oncogenic drivers improves survival.