高福院士PNAS解析重要免疫分子

　　

生物通报道 由中科院微生物研究所高福（George F. Gao）院士领导的研究小组发现，成对免疫球蛋白样受体α (PILRα)和β (PILRβ)均采用了典型的唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素(Siglec)折叠方式，为结合唾液酸提供了结构基础。这些研究结果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

PILRα和PILRβ属于PILR家族，是在不同的物种中参与先天免疫调控的两种重要表面分子。当配体结合时，PILRα和PILRβ传送对立的信号来调控宿主免疫反应。尽管它们具有高度的序列一致性，PILRα和PILRβ具有不同的唾液酸（sialic acid，SA）结合亲和力。

为了探究这种相互作用的分子基础，研究人员解析了分辨率分别为1.6埃和2.2埃的PILRα及PILRβ的晶体结构。结果表明两种分子均采用了典型的唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素折叠方式，并利用了一种疏水键来代替唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素特异性的二硫键从而稳定蛋白质。

进而，研究人员利用1型单纯疱疹病毒（HSV-1）的糖蛋白B（gB）作为代表分子，研究了PILR与SA的互作。采用定点诱变方法，他们证实PILRα表面上的三个残基Y2、R95和W108形成了与唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素上唾液酸结合位点相当的位点，但它们是以一种独特的线性模式排列。

PILRβ的其中一个残基（L108）不同于PILRα，这这解释了它为何无法结合糖蛋白B。将PILRβ的L108残基突变为色氨酸可以恢复与糖蛋白B的结合能力。随后，研究人员进一步解析了这一PILRβ突变体与SA形成复合物的结构，揭示出了介导PILR/ SA识别的原子细节。与单体PILR结构相比较，复合物结构中的氨基酸Y2改变了定向，由此破坏了PILR残基Y2、R95和W108的线性排列。

新研究首次系统地调查并清楚地阐明了了PILR受体的SA识别机制，并为了解PILR相关的配体结合铺平了道路。

高福院士长期从事病原微生物与免疫学领域研究，尤其是在病原与宿主的相互识别和相互作用方面进行了系统性和原创性工作。近年来他的研究组围绕禽流感病毒也展开了许多方面的研究。

本月，高福课题组还与清华大学北京协和医学院的蒋澄宇教授、及浙江大学第一附属医院李兰娟院士研究组合作，揭示出血管紧张素II可以帮助人们预测H7N9感染的严重程度，其价值高于其价值高于C反应蛋白和一些临床参数（例如PaO2/FiO2指数）。人们可以将血管紧张素Ⅱ可作反映禽流感致命性的生物学指标。相关论文发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上（延伸阅读：高福、李兰娟院士Nature子刊发表H7N9新成果）。

（生物通：何嫱）

作者简介：

高福，病原微生物与免疫学家。中国疾病预防控制中心、中国科学院微生物研究所研究员。1961年11月15日出生于山西省应县，籍贯山西应县。1983年毕业于山西农业大学，1986年在中国农业大学获硕士学位，1995在年英国牛津大学获博士学位。现任中国疾病预防控制中心副主任/中国科学院北京生命科学研究院副院长。

长期从事病原微生物与免疫学领域研究，特别是在病原与宿主的相互识别和相互作用方面进行了系统性和原创性工作。揭示了包括流感病毒、冠状病毒等在内的重要囊膜病毒侵入、融合和释放机制，为新一代抗病毒药物开发提供潜在靶标；揭示了重要病原跨宿主传播与致病机制，尤其是H5N1和H7N9禽流感病毒突破种间屏障的生态学与分子机制；揭示了CD8等重要免疫分子受体与配体的互作机制以及流感等重要病原细胞免疫机制。曾获发展中国家科学院（TWAS）基础医学奖等奖项。

生物通推荐原文摘要：

PILRα and PILRβ have a siglec fold and provide the basis of binding to sialic acid

Paired immunoglobulin-like type 2 receptor α (PILRα) and β (PILRβ) belong to the PILR family and are related to innate immune regulation in various species. Despite their high sequence identity, PILRα and PILRβ are shown to have variant sialic acid (SA) binding avidities. To explore the molecular basis of this interaction, we solved the crystal structures of PILRα and PILRβ at resolutions of 1.6 Å and 2.2 Å, respectively. Both molecules adopt a typical siglec fold but use a hydrophobic bond to substitute the siglec-specific disulfide linkage for protein stabilization.