Nature子刊解析罕见的儿童神经退行性疾病

　　

生物通报道：DNA损伤被认为是几种脊髓小脑神经退行性疾病的一个主要因素，然而，以DNA损伤为基础的这些疾病，其病因仍然未知。目前，圣裘德儿童研究医院研究两种罕见遗传性儿童神经退行性疾病的科学家们，确定了一种新的DNA损伤，可能在其他神经退行性疾病、癌症和衰老过程中发挥作用。相关研究结果发表在最近的《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志。

研究人员首次表明，正常DNA运行所需要的一种酶——拓扑异构酶1（Top1），可引起发育期大脑中的DNA损伤。通常情况下，Top1通过临时粘附和形成一种短命分子（叫做Top1裂解复合体，Top1cc）而发挥作用。Top1cc可引起双链DNA分子的一个链发生可逆的断裂。这会提示DNA部分地解开，使细胞能够接近DNA分子，为细胞分裂做好准备或开始制造蛋白质。

不同的因素，包括氧代谢的副产物自由基，可使Top1ccs困在DNA上，并在细胞中积累。然而这项研究，首次将这种积累与疾病联系起来。这一结果使我们对于“保持大脑健康的机制”的科学认识有所扩大。

研究人员把DNA损伤和Top1cc积累联系起来，同时在两种罕见神经退行性疾病——共济失调毛细管扩张（A-T）和脊髓小脑性共济失调神经病变1（SCAN1）中研究DNA修复问题。这些疾病都涉及渐进式的行走和其他运动困难。这项研究表明，A-T和SCAN1也共享Top1ccs积累作为DNA损伤的一种普遍机制。A-T与一系列其他健康问题有关，包括白血病、淋巴瘤和其他癌症风险增加。

共同通讯作者Peter McKinnon博士称：“现在，我们正在努力了解，这种新发现的DNA损伤来源，是如何引发肿瘤发展或衰老相关的大脑DNA损伤（与阿尔茨海默氏病这样的神经退行性疾病有关）。”

A-T和SCAN1是由参与DNA损伤的不同酶的突变而引起的。ATM蛋白质的突变引起A-T。Tdp1蛋白质的改变可导致SCAN1。

利用生长在实验室中的神经细胞和特殊喂养小鼠的神经系统进行分析，研究人员首次发现，ATM和Tdp1可共同合作发挥作用，修复DNA断裂。科学家还演示了蛋白质是如何完成这项任务的。

结果证实ATM在单链DNA修复中发挥一种新作用。在这项研究以前，我们知道，ATM与双链DNA修复有关，ATM也专门作为一种蛋白激酶而发挥作用。

科学家报道称，当Top1ccs被困时，ATM就作为一种蛋白激酶发挥作用，并提醒DNA进行修复。但是研究人员发现，ATM还发挥一个更直接的作用，标记受困的Top1ccs。ATM通过促进某些蛋白质（称为泛素和SUMO）添加到Top1ccs表面，完成这项任务。然后，Tdp1通过切断连接Top1到DNA的化学键，完成DNA修复过程。

缺乏Atm或Tdp1的小鼠存活下来，并具有明显正常的神经功能。但是与正常小鼠相比，缺失其中一种蛋白的小鼠其Top1cc水平升高。在大脑快速发育和响应辐射、氧化和其他能引起DNA断裂的因素时，这些水平急剧上升。

当研究人员敲除Atm和Tdp1时，Top1cc积累就大幅上升，跟程序性细胞死亡的一种形式（称为细胞凋亡）一样。研究人员报道称，细胞凋亡主要集中在发育期大脑中和几个存活到出生的小鼠。McKinnon称，这些结果进一步提供证据表明，大脑对DNA损伤特别敏感。

然后，研究人员使用抗癌药物拓扑替康，将Top1cc水平升高与缺乏Atm和Tdp1小鼠中出现的细胞死亡和其他问题联系起来。拓扑替康通过将Top1ccs困在肿瘤细胞中而发挥作用，引起可触发细胞凋亡的DNA损伤。研究人员发现，无论原因是拓扑替康还是Atm和Tdp1缺失，Top1ccs积累所产生的影响都惊人地相似。

（生物通：王英）

延伸阅读：《PLoS Genetics》：渐进性神经退行性疾病与R-loop相关

生物通推荐原文摘要：
Aberrant topoisomerase-1 DNA lesions are pathogenic in neurodegenerative genome instability syndromes
Abstract：DNA damage is considered to be a prime factor in several spinocerebellar neurodegenerative diseases; however, the DNA lesions underpinning disease etiology are unknown. We observed the endogenous accumulation of pathogenic topoisomerase-1 (Top1)-DNA cleavage complexes (Top1ccs) in murine models of ataxia telangiectasia and spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy 1. We found that the defective DNA damage response factors in these two diseases cooperatively modulated Top1cc turnover in a non-epistatic and ATM kinase–independent manner. Furthermore, coincident neural inactivation of ATM and DNA single-strand break repair factors, including tyrosyl-DNA phosphodiesterase-1 or XRCC1, resulted in increased Top1cc formation and excessive DNA damage and neurodevelopmental defects. Notably, direct Top1 poisoning to elevate Top1cc levels phenocopied the neuropathology of the mouse models described above. Our results identify a critical endogenous pathogenic lesion associated with neurodegenerative syndromes arising from DNA repair deficiency, indicating that genome integrity is important for preventing disease in the nervous system.