Nature子刊：一种罕见儿童肥胖症研究取得重大突破

在涉及亲本印记缺陷的疾病类型中，Prader-Willi综合征（PWS）是研究最多的疾病。目前，耶路撒冷希伯来大学的科学家们，在对PWS分子基础的研究中取得了重大突破。相关研究结果发表在2014年5月11日的国际著名学术期刊《自然遗传》（Nature Genetics）。

　　

生物通报道：Prader-Willi综合征（PWS），又称Prader-Labhar-Willi综合征、普氏症、愉快木偶综合征、隐睾-侏儒-肥胖-智力低下综合征、肌张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征。该病症1965年由Prader等首次报道，至今已报道的病例有数百例。患有这种疾病的人在新生儿期喂养困难、生长缓慢，一般自2岁左右开始无节制饮食，因此导致体重持续增加及严重肥胖，需预防因肥胖而导致的糖尿病、高血脂、高血压、脊柱侧弯等症状。

亲本印记（Parental imprinting）是表观遗传调控的一种形式，指配子发生过程中亲本基因的选择性差异表达。PWS可能是亲本印记缺陷疾病一个最好的代表，是由第15号染色体上PWS临界区域内缺失父亲表达的基因所引起，包括核内小核糖核蛋白质。但是，基因缺失的确切代谢功能尚不清楚。患儿拥有正常语言能力，但实际智商低于普通人。与其它基因病症不同的是，PWS并不遗传，它是在卵子（精子）或胚胎形成阶段产生的基因缺乏，也就是在染色体15的长键上有10多个基因被遗漏或抑制。至少有10个不正常基因与PWS有关。

在涉及亲本印记缺陷的疾病类型中，PWS是研究最多的疾病。2012年，中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所等处的研究人员发现了一类新型长非编码RNA：sno-lncRNAs，并指出这种长非编码RNA与Prader-Willi综合征密切相关，相关研究成果公布在Molecular Cell杂志上，相关新闻：中科院最新Cell子刊文章。

目前，耶路撒冷希伯来大学的科学家们，在对PWS分子基础的研究中取得了重大突破。相关研究结果发表在2014年5月11日的国际著名学术期刊《自然遗传》（Nature Genetics），这项研究是在希伯来大学Alexander Silberman生命科学研究所干细胞部门主任、癌症研究教授Nissim Benvenisty指导下，由他的博士研究生Yonatan Stelzer完成。同时，研究生Ido Sagi、Ofra Yanuka博士和Rachel Eiges博士也参与了此项研究工作。

Stelzer解释说：“该染色体区域的特征是，父方基因是活跃的，而母方基因是不活跃的。大多数人的这些基因组合为一个正常工作而另一个沉默，但是患有PWS的人只表现为一组有缺陷（父方基因）和一组沉默（母方基因）。”

为了对这一过程有更深入的了解，希伯来大学的研究人员，制备了一种PWS模型，将来自PWS患者的皮肤细胞诱导为多能干细胞（iPSCs），这些干细胞15号染色体上的受影响区域中具有不同的畸变。在对PWS-iPSCs和人类单性生殖iPSCs的研究中，研究人员意外地发现，14号染色体上DLK1-DIO3印记位点中的几乎所有母方表达基因（MEGs）大幅上调。

随后，研究人员确定，IPW（PWS位点关键区域中的一段长非编码RNA），是DLK1-DIO3区域的调节器，因为它在PWS和单性生殖iPSCs中的过度表达，会导致这个位点中的MEGs下调。研究进一步表明，DLK1-DIO3区域的基因表达变化，与染色质修饰而不是DNA甲基化水平相一致。该研究结果表明，一小部分PWS表型可能是由不同于PWS区域的印记位点失调所引起的。研究人员表示，这些研究结果对于我们看待亲本印记的方式，尤其是PWS的分子基础，具有重要的意义。

未来的研究可让我们进一步描述这一新遗传区域对于此类疾病起源所发挥的作用，可能为PWS患者的可能疗法和描述开辟新的途径。此外，研究人员指出，对包含亲代印记基因的功能性基因组串扰进行描述，可大大改变我们对于胎盘哺乳动物中这一现象演变的全面认识。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
The noncoding RNA IPW regulates the imprinted DLK1-DIO3 locus in an induced pluripotent stem cell model of Prader-Willi syndrome
Abstract: Parental imprinting is a form of epigenetic regulation that results in parent-of-origin differential gene expression. To study Prader-Willi syndrome (PWS), a developmental imprinting disorder, we generated case-derived induced pluripotent stem cells (iPSCs) harboring distinct aberrations in the affected region on chromosome 15. In studying PWS-iPSCs and human parthenogenetic iPSCs, we unexpectedly found substantial upregulation of virtually all maternally expressed genes (MEGs) in the imprinted DLK1-DIO3 locus on chromosome 14. Subsequently, we determined that IPW, a long noncoding RNA in the critical region of the PWS locus, is a regulator of the DLK1-DIO3 region, as its overexpression in PWS and parthenogenetic iPSCs resulted in downregulation of MEGs in this locus. We further show that gene expression changes in the DLK1-DIO3 region coincide with chromatin modifications rather than DNA methylation levels. Our results suggest that a subset of PWS phenotypes may arise from dysregulation of an imprinted locus distinct from the PWS region.