Nature医学突破：利用患者干细胞构建芯片上的疾病模型

　　

生物通报道  来自哈佛大学的科学家通过联合干细胞和“芯片上的器官”（ organ-on-a-chip）技术，第一次培育出了携带一种遗传性心血管疾病的人类功能性心脏组织。这一研究似乎标志着朝着个体化医疗迈出了一大步，其证实了可在实验室中复制出包含患者特异性遗传疾病的大块组织。

这一发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上的研究工作，是由来自哈佛大学干细胞研究所、Wyss生物工程研究所、波士顿儿童医院、哈佛工程与应用科学学院，及哈佛医学院的科学家们合作完成。

利用跨学科方法，研究人员模拟出了由单基因Tafazzin（TAZ）突变所引起的一种罕见的X连锁遗传性心脏病——Barth综合征。这一疾病主要发生于男孩，表现为一些心脏及骨骼肌功能异常症状，当前无法医治。

研究人员从两名Barth综合征患者处取得皮肤细胞，并操控这些细胞变成了携带患者TAZ突变的干细胞。研究人员并没有利用这些干细胞在培养皿中生成单个的心肌细胞，而是将它们放置在模拟自然环境、铺有细胞外基质蛋白的芯片上进行培养，诱导这些细胞连接到一起，就好像正在形成病变人类心脏一样。如同在Barth综合征患者心肌中看到的，这些工程病变组织收缩无力。

随后研究人员利用基因编辑技术突变了正常细胞中的TAZ,证实这一突变足以引起工程组织收缩无力。另一方面，他们将TAZ基因产物传递到实验室病变组织中纠正了收缩缺陷，构建出了第一个基于组织的遗传性心脏病纠正模型。

芯片上的器官技术专家Kevin Kit Parker 说：“直到构建出大块的器官，看到它发挥功能或丧失功能的机制，你才能真正了解单个细胞遗传突变的意义。我们看到源自Barth综合征患者的细胞收缩较弱，且有不规则的组织装配。从构建单个细胞的疾病模型一路到构建出心脏组织的疾病模型，我认为这是一个极大的进步（延伸阅读：干细胞牛人Cell：iPSC为疾病研究插上翅膀 ）。”

并且，研究人员发现TAZ突变是通过破坏线粒体的正常活动来发挥了作用。但这一突变似乎并没有影响细胞的整个能量供应。

“TAZ突变使得Barth综合征细胞生成了过量的活性氧簇(ROS)——线粒体释放的一种细胞代谢正常副产物，过去这未被确认为是这一疾病的一个重要组成部分，”William Pu博士说。

“我们证实，至少在实验室中，如果你消除过量的ROS生成，那么你就可以恢复心脏的收缩功能。而能否在动物模型或患者中实现它则代表了一个完全不同的故事，如果可以做到的话，其表明了一个新的治疗角度，”Pu说。

Pu的研究小组现正试图转化这一研究发现，在Barth综合征模型中完成ROS治疗和基因替代治疗，看看是否有可能有些什么有潜力帮助到人类患者。同时，科学家们正在利用他们的人类“芯片上的心脏病”模型作为测试平台来检测一些或许可用于治疗这一疾病的药物。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Modeling the mitochondrial cardiomyopathy of Barth syndrome with induced pluripotent stem cell and heart-on-chip technologies

Study of monogenic mitochondrial cardiomyopathies may yield insights into mitochondrial roles in cardiac development and disease. Here, we combined patient-derived and genetically engineered induced pluripotent stem cells (iPSCs) with tissue engineering to elucidate the pathophysiology underlying the cardiomyopathy of Barth syndrome (BTHS), a mitochondrial disorder caused by mutation of the gene encoding tafazzin (TAZ). Using BTHS iPSC-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs), we defined metabolic, structural and functional abnormalities associated with TAZ mutation. BTHS iPSC-CMs assembled sparse and irregular sarcomeres, and engineered BTHS 'heart-on-chip' tissues contracted weakly. Gene replacement and genome editing demonstrated that TAZ mutation is necessary and sufficient for these phenotypes. Sarcomere assembly and myocardial contraction abnormalities occurred in the context of normal whole-cell ATP levels. Excess levels of reactive oxygen species mechanistically linked TAZ mutation to impaired cardiomyocyte function. Our study provides new insights into the pathogenesis of Barth syndrome, suggests new treatment strategies and advances iPSC-based in vitro modeling of cardiomyopathy.