Science医学突破：基因治疗恢复听力

尽管人工耳蜗让许多重度听力丧失的人得到了帮助，但他们的听力却远未恢复正常。他们往往很难区分不同的音乐音高，或在喧闹的房间中听清人们的谈话。现在，研究人员找到了一种巧妙的方法，利用人工耳蜗将一些新基因传送到豚鼠的耳朵中，这一治疗方法大大改善了豚鼠的听力。

　　

生物通报道  尽管人工耳蜗让许多重度听力丧失的人得到了帮助，但他们的听力却远未恢复正常。他们往往很难区分不同的音乐音高，或在喧闹的房间中听清人们的谈话（延伸阅读：Nature发布干细胞治疗重大成果 ）。现在，研究人员找到了一种巧妙的方法，利用人工耳蜗将一些新基因传送到豚鼠的耳朵中，这一治疗方法大大改善了豚鼠的听力。相关研究结果发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

耳蜗内微小毛细胞丧失是耳聋最常见的病因。耳蜗是内耳中将声音转变为神经冲动的一种中空、螺旋形结构。助听器只能够放大声音，而不能帮助到丧失这些毛细胞的人们。自上世纪70年代以来，全球有超过32万存在耳聋或严重听力障碍的儿童和成人接受了人工耳蜗。不依赖于毛细胞，这一装置可将声音转化为电脉冲，随后利用电极将这些信号传递给通往大脑的听觉神经。但由于听觉神经埋入在组织之中，电极要尽量靠近神经，否则人工耳蜗无法很好地工作。

一些研究人员用生长因子来刺激耳蜗内新神经元生长。他们将生长因子注入内耳，或是用一种病毒来编码生长因子的基因传送到细胞中。然而，注入的生长因子不能长期起作用除非不断地得到补充。病毒基因治疗则并不总是能将基因置于正确的细胞中，且带来了免疫系统抗病毒反应等风险。

澳大利亚新南威尔士大学神经科学家Gary Housley实验室的研究生Jeremy Pinyon及其同事，在豚鼠身上测试了一种不同的基因治疗。他们采用了一种药物杀死耳蜗毛细胞使得豚鼠失聪。研究人员构建出了包含脑源性神经营养因子(BDNF)基因的DNA环。在将人工耳蜗植入动物体内时，研究小组将BDNF DNA溶液注入这一装置，然后利用来自人工耳蜗的电脉冲在排列于耳蜗的细胞中生成孔道，诱导DNA进入细胞。这一DNA环中还包括一个编码绿色荧光蛋白的基因，因此科学家们能够看到细胞是否摄取了插入的DNA，并将其翻译为蛋白质。

在接下来的几天里，细胞开始分泌BDNF，BDNF转而刺激长的棘状神经元（spiny neuron）朝着电极生长。治疗两周后，研究人员测试了动物大脑对各种频率声音的敏感度。结果表明相比于只植入人工耳蜗的动物，它们的听力更好，更接近正常动物。

Housley说：“我们已经闭合了神经缺口。尽管很难精确测量豚鼠的声音感知，如果应用于人类身上，我们希望能够改善音色和丰富度。”

需要注意的一点是，听力改善并没有持续很长时间——在大约6周后细胞停止生成BDNF，新神经开始死亡。Housley说，还必须对这一DNA环进行改造以使它能够在细胞中运作更长的时间。另外一个潜在的问题是，还不知道接收DNA的细胞在死亡以及丧失BDNF生成能力之前能够持续存在多久。Housley认为这些问题会得到解决，他希望能够在2年内启动一项小型临床实验在人体中测试这一操作。

哈佛医学院、波士顿儿童医院神经科学家Jeffrey Holt 说：“尽管早就有了利用BDNF的想法，这是第一项研究将这一想法与人工耳蜗结合到一起。”密歇根大学听觉研究人员Yehoash Raphael认为这一技术“非常精巧”。 Raphael的研究小组曾利用一种病毒将BNDF基因插入到耳蜗细胞中。

Housley希望其他的植入装置，例如有时插入到帕金森病患者大脑来缓解症状的小型电子装置也能传递基因治疗。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Close-Field Electroporation Gene Delivery Using the Cochlear Implant Electrode Array Enhances the Bionic Ear

The cochlear implant is the most successful bionic prosthesis and has transformed the lives of people with profound hearing loss. However, the performance of the “bionic ear” is still largely constrained by the neural interface itself. Current spread inherent to broad monopolar stimulation of the spiral ganglion neuron somata obviates the intrinsic tonotopic mapping of the cochlear nerve. We show in the guinea pig that neurotrophin gene therapy integrated into the cochlear implant improves its performance by stimulating spiral ganglion neurite regeneration. We used the cochlear implant electrode array for novel “close-field” electroporation to transduce mesenchymal cells lining the cochlear perilymphatic canals with a naked complementary DNA gene construct driving expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and a green fluorescent protein (GFP) reporter……