PLOS Pathogens：一种抗糖尿病药物可预防脑型疟疾脑损伤

在2014年3月6日的《PLOS Pathogens》杂志发表的一项研究表明，一种已知抗糖尿病的药物能够在脑型疟疾小鼠模型中预防脑损伤，并消除并发的神经功能缺损。

　　

生物通报道：近期，著名医学期刊柳叶刀的一篇论文指出，《柳叶刀》：半数以上非洲人仍有可能染上最致命疟疾。而在疟疾患者中，脑型疟疾是感染恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的一种严重并发症，在疟疾常见地区影响大约千分之一的儿童。许多患者会死去，而那些存活下来的人之中，约有1/3的人具有持久的认知和神经障碍，包括癫痫和学习障碍，即使他们接受了最佳的抗疟疾药物疗法。在2014年3月6日的《PLOS Pathogens》杂志发表的一项研究表明，一种已知药物能够在脑型疟疾小鼠模型中预防脑损伤，并消除并发的神经功能缺损。

感染疟原虫会在患者体内引发强烈的免疫反应，众所周知，寄生虫和宿主反应都会引起脑型疟疾的神经系统问题。加拿大多伦多研究院的Lena Serghides及其同事对疟疾感染的宿主反应的调整非常感兴趣，他们除了想开发抗寄生虫药物之外，还想改善患者的预后。

研究人员重点在于一种叫罗格列酮（rosiglitazone，被批准用于治疗糖尿病）的药物，这种药物能够激活一个称为PPARɣ（过氧化物酶体增生物激活受体Peroxisome proliferators-activated receptor γ）的分子。PPARɣ是核激素受体家族的一个成员，起配体激活的转录因子的作用。有报道指出，PPARɣ激动剂具有抗炎和抗氧化性能，可能也具有神经保护性能，部分地由促进神经元修复机制介导。研究人员以前指出，PPARɣ激动剂能够在体外降低人单核白细胞对P. falciparum的炎症反应，并诱导系统性炎症和改善体内脑型疟疾模型的存活率。

在这项研究中，研究人员使用脑型疟疾小鼠模型，在脑型疟疾症状开始时，除了给小鼠服用抗疟药之外，还给小鼠服用罗格列酮。结果发现，同时服用抗疟疾药和罗格列酮的小鼠更容易存活，而且，服用罗格列酮的幸存小鼠没有表现出大脑异常或认知缺陷，而在只接受抗疟药的幸存小鼠中则出现了这些并发症。

当研究人员在分子水平上对比分析两组小鼠时，他们发现，罗格列酮能够保护血脑屏障的完整性，提高大脑中抗氧化酶和神经保护因子的水平。其中一个神经保护因子，被称为BDNF（为脑源性神经营养因子brain-derived neurotropic factor），在简单疟疾成人患者血液中的水平也表现上升，这些患者参加了临床试验，服用了抗疟疾药物加罗格列酮，而在没有服用罗格列酮的其他受试患者血液中，BDNF的水平没有增加。

作者指出，该结果表明，在脑型疟疾小鼠中，罗格列酮疗法可引起存活率的上升，并可预防长期的认知损伤。临床试验数据表明，这种批准的药物，在有限的时间内具有良好的安全性，也有可能在人类中诱导这种假定的保护机制。他们认为，鉴于上述结果，非常有必要在脑型疟疾患者中检测罗格列酮的疗效。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
PPARγ Agonists Improve Survival and Neurocognitive Outcomes in Experimental Cerebral Malaria and Induce Neuroprotective Pathways in Human Malaria
Abstract：Cerebral malaria (CM) is associated with a high mortality rate, and long-term neurocognitive impairment in approximately one third of survivors. Adjunctive therapies that modify the pathophysiological processes involved in CM may improve outcome over anti-malarial therapy alone. PPARγ agonists have been reported to have immunomodulatory effects in a variety of disease models. Here we report that adjunctive therapy with PPARγ agonists improved survival and long-term neurocognitive outcomes in the Plasmodium berghei ANKA experimental model of CM. Compared to anti-malarial therapy alone, PPARγ adjunctive therapy administered to mice at the onset of CM signs, was associated with reduced endothelial activation, and enhanced expression of the anti-oxidant enzymes SOD-1 and catalase and the neurotrophic factors brain derived neurotrophic factor (BDNF) and nerve growth factor (NGF) in the brains of infected mice. Two months following infection, mice that were treated with anti-malarials alone demonstrated cognitive dysfunction, while mice that received PPARγ adjunctive therapy were completely protected from neurocognitive impairment and from PbA-infection induced brain atrophy. In humans with P. falciparum malaria, PPARγ therapy was associated with reduced endothelial activation and with induction of neuroprotective pathways, such as BDNF. These findings provide insight into mechanisms conferring improved survival and preventing neurocognitive injury in CM, and support the evaluation of PPARγ agonists in human CM.