Cell Reports：对乙酰氨基酚中毒的改进疗法

在2014年1月份的《Cell Reports》上发表的一项最新研究中，哈佛干细胞研究所的科学家们，在研究一氧化氮对肝脏生长和再生的影响时，意外发现了一种方法，可显著改善对乙酰氨基酚毒性所引起肝损伤的疗效。

　　

生物通报道：对乙酰氨基酚Acetaminophen，简称APAP，其最广为人知的名字是泰诺（Tylenol），是市面上使用最普遍的解热镇痛剂，每年经常有许多因APAP使用不当而中毒或用于自杀的案例发生。在美国，因为急性肝功能衰竭而入院的患者，有一半是APAP中毒。APAP引起的肝脏损伤是造成重症及死亡的最主要因素。已有许多的临床经验证明APAP的肝毒性是可以预防的，早期的诊断和即时的给予解毒剂可以有效预防肝毒性的发生。

    目前，哈佛干细胞所的科学家在研究一氧化氮对肝脏生长和再生的影响时，意外发现了一种方法，可显著改善APAP毒性所引起肝损伤的疗效。

    在24小时内，人类肝脏可安全地处理多达4 g（8片）的APAP，超过这个数量，就有中毒或杀死肝细胞的风险。当人们感到不舒服时，偶尔会服用过量的对乙酰氨基酚片，但他们并不知道超过安全剂量的非处方止疼药和退烧药所带来的危险。

    在2014年1月份的《Cell Reports》上发表的这项最新研究中，研究人员描述了一氧化氮（常用来舒张心脏病患者的心脏血管）如何增强肝脏的生长和再生，而不依赖其对血管的作用。利用斑马鱼和小鼠，研究人员还展示了用药物操纵这些通路，如何来改善APAP过量用药引起的中毒性肝损伤治疗。

    联邦政府批准的唯一一种治疗APAP中毒的药物是N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC），如果患者在过量服用APAP后 8到12小时内寻求医疗帮助，这种方法是最有效的。不幸的是，大多数过量服药的特有症状，如混乱和肠道出血，直到肝损伤很严重时才会发生。

    本文的共同资深作者、哈佛干细胞研究所的Wolfram Goessling称：“我们试图在研究中模拟这个过程，我们开始时给鱼服用泰诺，18小时后，给它们服用一种新的一氧化氮药物，结合临床上获得批准的药物。这些药物互相协作，即使超出以前建立的治疗时间窗范围，也能改善肝脏损伤，因此我们认为有很大的临床应用潜能。”

    Goessling及其研究助理，在研究对肝脏发育很重要的信号通路时，偶然发现了一氧化氮与肝损伤之间的关系。Goessling实验室与本文的共同资深作者Trista North合作，在斑马鱼胚胎中筛选了几千种已知药物，以确定哪种药物会产生一种更大或更小的肝脏。最具有惊人效果的化合物是影响一氧化氮和一氧化氮信号的一类药物。

    Goessling实验室的博士后Andrew Cox，进行了一系列实验，表明在斑马鱼器官发育期间，一氧化氮增强了肝脏形成，而阻断一氧化氮则引起更小的、不发达的肝脏。进一步的研究发现，比起在血管中，在肝脏中一氧化氮能够通过不同的途径发挥作用，在血管中它已经建立了很好的血流调节能力。

    Goessling指出：“在这些实验中，我们发现一种最近公认的通路，称为蛋白质亚硝基化（protein nitrosylation），在这个通路中，蛋白质的活性受一氧化氮影响而发生变化。我们认为，这正是一氧化氮在肝脏发育过程中如何发挥作用的基本原理。”

    研究人员发现，通过打乱亚硝基化通路，有可能会增强肝脏生长和再生，所以一氧化氮能够更好地改变肝脏中的蛋白质。他们发现了一种目前用于临床试验和其它目的的亚硝基化强化剂，并开始在疾病临床模型（如泰诺林过量服用）中进行检测，经检测证明这种强化剂是成功的。

    Goessling表示：“这种潜在的药物不仅仅在鱼类中发挥作用。我们使用小鼠模型进行的实验表明，其可能与人类疾病有关。”

    如果治疗肝脏中毒的亚硝基化药物进入临床试验，会加入哈佛干细胞研究所斑马鱼研究中开发的一些其它药物。

    去年，North和Goessling在Leonard Zon实验室中从事博士后工作时，发现了一种化合物。在临床试验阶段1b中，这种化合物能够在造血干细胞移植期间增加脐带血。Zon实验室还发现了另外一种黑色素瘤药物，在2011年得到了联邦食品和药物管理局的批准。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
S-Nitrosothiol Signaling Regulates Liver Development and Improves Outcome following Toxic Liver Injury
Abstract: Toxic liver injury is a leading cause of liver failure and death because of the organ's inability to regenerate amidst massive cell death, and few therapeutic options exist. The mechanisms coordinating damage protection and repair are poorly understood. Here, we show that S-nitrosothiols regulate liver growth during development and after injury in vivo; in zebrafish, nitric-oxide (NO) enhanced liver formation independently of cGMP-mediated vasoactive effects. After acetaminophen (APAP) exposure, inhibition of the enzymatic regulator S-nitrosoglutathione reductase (GSNOR) minimized toxic liver damage, increased cell proliferation, and improved survival through sustained activation of the cytoprotective Nrf2 pathway. Preclinical studies of APAP injury in GSNOR-deficient mice confirmed conservation of hepatoprotective properties of S-nitrosothiol signaling across vertebrates; a GSNOR-specific inhibitor improved liver histology and acted with the approved therapy N-acetylcysteine to expand the therapeutic time window and improve outcome. These studies demonstrate that GSNOR inhibitors will be beneficial therapeutic candidates for treating liver injury.