J. Neurosci：解密罕见儿童疾病的神经细胞死亡

最近，由美国Sanford-Burnham医学研究所神经科学和衰老研究中心主任Stuart Lipton博士带领的一个科学小组，发现了共济失调毛细血管扩张症（ataxia-telangiectasia，A-T）患者小脑颗粒细胞神经元不能修复DNA损伤从而死亡的原因。相关结果发表在2014年3月25日的《神经科学杂志》（The Journal of Neuroscience）。

　　

生物通报道：最近，由美国Sanford-Burnham医学研究所神经科学和衰老研究中心主任Stuart Lipton博士带领的一个科学小组，发现了共济失调毛细血管扩张症（ataxia-telangiectasia，A-T）患者小脑颗粒细胞神经元不能修复DNA损伤从而死亡的原因。

共济失调毛细血管扩张症是一种遗传病，开始于儿童早期，并导致小脑某些神经细胞的逐渐丧失。约40,000名新生儿中就有一例A-T发生，其症状包括肌肉控制的严重丧失、扩张的小血管、鼻窦和肺部的反复感染，它经常会导致癌症，如淋巴瘤或白血病。如今，由于对感染和癌症治疗的改善，许多患者能够存活到30多岁或更久。

Stuart Lipton与Sanford-Burnham退行性疾病项目的副教授Nobuki Nakanishi共同完成了这项研究，相关结果发表在2014年3月25日的《神经科学杂志》（The Journal of Neuroscience）。研究人员利用转基因小鼠表明，一种能够开启细胞生存相关特定基因的转录因子——肌细胞特异性增强因子2D（myoctye-enhancer factor 2D，MEF2D），在与称为ATM（A-T mutated）的蛋白结合后被激活。当编码ATM蛋白的ATM基因发生突变，就会导致A-T，响应DNA损伤的ATM-MEF2D-生存信号无效，并可能会导致神经退行性疾病。

Lipton称：“这是第一次发现一种调节MEF2D依赖生存来响应DNA损伤的信号。ATM介导的MEF2D激活可促进小脑神经元生存，以响应DNA损伤，了解这些可为A-T提供一个治疗的机会。例如，如果我们可以确定是ATM-MEF2D信号缺陷引起了A-T，那么我们就可以寻找增强MEF2D活性的分子，来‘恢复’DNA修复系统。”

A-T儿童项目创始人Brad Margus称：“这项研究带来了关于如何减缓患儿中出现的脑细胞损失的新见解，作为父母，我们为此感到兴奋，这会改善他们走路、说话和吃东西的能力。这可能给它们的生活质量带来很大的改善。”

在一般情况下，DNA修复系统对于细胞完整性和稳定性是至关重要的。DNA可以通过多种途径被损坏，包括紫外线、烟草和新陈代谢副产品氧化损伤，如自由基。可遗传的DNA修复系统缺陷，可导致许多类型的癌症、身材矮小、生长和智力发育迟缓，以及A-T。

Lipton指出：“在这项研究之前，我们知道，p53——一种被称为基因组守护天使的蛋白，是ATM激活作用的靶点，有助于DNA修复的控制和功效，如《JCB》：P53抑癌基因关闭侵袭性癌症细胞。现在，我们展示了另一种途径，通过这种途径MEF2D参与小脑中的DNA损伤修复。事实上，在小脑中有大量的MEF2D，并且ATM突变与A-T有关，这都进一步支持ATM-MEF2D功能障碍作为一个A-T原因的提议。将来，我们想要探究这种机制是否会引起其他具有DNA修复缺陷的罕见遗传性疾病。”（生物通：王英）

注：共济失调毛细血管扩张症（ataxia-telangiectasia，AT）是一种较少见的常染色体隐性遗传病，发病率为0.5～1.0/10万人口。它是累及神经、血管、皮肤、单核巨噬细胞系统、内分泌的原发性免疫缺陷病。Louis-Bar（1941）首先描述了该病，Boder和 Sedgwick（1977）综述分析了该病例，命名为AT，又称Louis-Bar综合征。
父母一般不发病，同辈发病且男女受累的机会相等。大多数患者的父母为非近亲婚配，但亦有少数近亲婚配者。AT是一种染色体不稳定综合征，具有自发性染色体断裂和重排的特征，常见有t（14q+；14q-），即同源14号染色体易位，也有14号染色体与7、8号或X染色体易位的现象。染色体断裂点多见于14q11～q12、7p13～p15和7q32～q35。
Gatti等（1988）将AT的疾病基因定位于1lq22～q23，Savitsky等（1995）克隆了AT的疾病基因-ATM（AT Mutant）。ATM基因全长150kb，编码序列12kb，共有66个外显子，外显子长度243至634bp不等，内含子大小从100bp至1lkb不等。其中1a和1b为选择性剪切位点，在不同的转录中起作用，第4外显子为第一个编码外显子；该基因的5/和3/端各有1个非翻译区（UTR），表现为强烈的可变性；该基因开放阅读框（ORF）有9168个核苷酸，编码一个有3056个氨基酸残基，分子量350000的蛋白质。
突变分析研究证实ATM是AT的疾病基因，也说明AT为单基因遗传病。ATM基因突变位点可见于整个ATM基因，无突变热点。约有270余种突变被发现，其中大多数突变是缺失突变或剪切突变（43%），其他还可见插入突变、框内缺失等。40%～50%的突变能产生剪切异常。某些错义突变可见于T淋巴细胞白血病患者。

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