裴钢院士Cell Res发表细胞重编程新突破

　　

生物通报道  来自中科院上海生命科学研究院、复旦大学的研究人员，采用化学鸡尾酒结合低氧策略成功将小鼠胚胎成纤维细胞诱导生成了神经祖细胞（Neural progenitor cells ,NPCs）。这一突破性的成果在线发表在3月18日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

中科院上海生命科学研究院细胞生物学重点实验室的裴钢（Gang Pei）院士和赵简(Jian Zhao)博士是这篇论文的共同通讯作者。裴钢教授1999年当选中国科学院院士。2001年当选第三世界科学院院士。主要从事细胞信号转导与调控领域前沿的基础研究，在包括Nature、Cell、Nature medicine等国内外权威学术刊物上发表论文100多篇，这些论文已被SCI收录的专业刊物引用逾千次。曾先后获得过求是科技基金会“杰出青年学者奖”、何梁何利科技进步奖、国家自然科学二等奖、上海市自然科学一等奖等奖励（延伸阅读：裴钢院士发表Nature综述聚焦中国研究 ）。

执行特定功能的分化细胞表型稳定，被认为失去发育潜能。但一些研究证实可以利用终末分化细胞的细胞核来克隆动物，表明发育过程中的表观遗传修饰是可逆转的。此外，还可通过体外细胞融合来转换不同的细胞谱系，表明一些细胞核和胞质成分可诱导转录重编程。近年来，这一领域取得重大的进展，科学家们发现不仅可以通过特异的一组转录因子将各种体细胞诱导为多能干细胞，还有可能利用转录因子在体外实现直接谱系转换，为采用患者特异性的细胞进行疾病建模，或开发出潜在直接的治疗方法提供了一些基础新策略。

神经祖细胞具有自我更新并分化为神经细胞谱系的能力，为生物医学和潜在细胞治疗带来了极大的希望。标准化的实验方案是从脑组织中分离得到NPCs，或是利用包括胚胎干细胞(ESCs)及诱导多能干细胞(iPSCs)来诱导生成NPCs。此外，也可利用一些确定的因子将不同的体细胞进行直接特异性谱系转换为可扩展的神经祖细胞，这为利用疾病或患者特异性的神经细胞提供了机会。然而，由于采用的是导入外源基因的方式，人们对于这些新技术能否安全地应用于临床存在一些质疑和担忧。

近期一些研究人员采用小分子化合物或在一些特异的条件下成功将小鼠体细胞诱导为iPSCs，这为我们提供了绕过外源基因导入、生成iNPCs的新资源。然而，无论是利用ESCs或是iPSCs来诱导生成NPCs都仍是一件复杂且费时的事情。因此，在不导入外源基因的情况下，采用小分子化合物来将体细胞直接转换为NPCs应该是一种可取的替代策略。

在这篇新文章中研究人员报告称，可以在生理低氧条件下采用一种名为VCR的化学鸡尾酒诱导小鼠胚胎成纤维细胞生成NPCs。VCR鸡尾酒的成分包括：组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂VPA，GSK-3激酶抑制剂CHIR99021以及TGF-β信号通路抑制剂Repsox。

这些化学诱导NPCs (ciNPCs)在增殖和自我更新能力、基因表达谱以及分化为不同神经外胚层谱系的多能性上与小鼠大脑源性的NPCs相似。进一步的实验揭示，采用组蛋白去乙酰化抑制剂、糖原合成激酶抑制剂和TGF-β信号通路抑制剂组成的其他鸡尾酒也有相似的ciNPC诱导效力。此外，利用相同的化学鸡尾酒VCR均可诱导小鼠尾尖成纤维细胞和人类泌尿道细胞生成ciNPCs。
 
新研究结果证实了无需导入外源因此，借助于化学鸡尾酒可以将体细胞特异性谱系转换为NPCs。

（生物通：何嫱）

作者简介：

裴钢

研究员，中科院院士，博士生导师

1981年于沈阳药科大学获学士学位， 1984获硕士学位，1991年获美国北卡大学生物化学和生物物理学博士学位，其后在美国杜克大学进行博士后研究。1995年应聘担任中科院和德国马普学会共同支持的青年科学家小组组长。1999年当选中国科学院院士。2001年当选第三世界科学院院士。2000年5月起任中科院上海生命科学研究院院长。2007年8月起任同济大学校长。裴钢院士有多项学术任职：中国细胞生物学会理事长、亚太地区细胞生物学会理事长、中药全球化联盟副主席、中国创造学会主席、Cell Research主编、Life Science, Journal of Receptors and Signal Transduction, IUBMB Life等国际性学术期刊编委。

研究方向：细胞信号转导

研究工作：
细胞信号转导研究组,成立于1995年3月。前身是中国科学院/德国Max Planck学会联合资助的青年科学家小组, 主要从事细胞信号转导与调控领域前沿的基础研究。目前主要研究方向：
一）G蛋白偶联受体（GPCRs）信号转导的调控及其与其它信号转导通路间相互作用；
二）细胞信号转导网络在人类重大疾病发生和发展中的调控新机制；及以细胞信号网络关键分子为靶点的新药研究；
三）细胞信号转导网络通过调节表观遗传修饰对基因转录及细胞功能的调控机制，细胞信号网络对发育和细胞全能性的调控机制以及在多能性干细胞诱导中的作用。
成果在包括《自然》，《细胞》，《自然-免疫》，《自然-医学》等在内的国际性学术刊物上发表，研究组共同发表论文100多篇，这些论文已被SCI收录的专业刊物引用逾千次。

生物通推荐原文摘要：

Generation of neural progenitor cells by chemical cocktails and hypoxia

Neural progenitor cells (NPCs) can be induced from somatic cells by defined factors. Here we report that NPCs can be generated from mouse embryonic fibroblasts by a chemical cocktail, namely VCR (V, VPA, an inhibitor of HDACs; C, CHIR99021, an inhibitor of GSK-3 kinases and R, Repsox, an inhibitor of TGF-β pathways), under a physiological hypoxic condition. These chemical-induced NPCs (ciNPCs) resemble mouse brain-derived NPCs regarding their proliferative and self-renewing abilities, gene expression profiles, and multipotency for different neuroectodermal lineages in vitro and in vivo. Further experiments reveal that alternative cocktails with inhibitors of histone deacetylation, glycogen synthase kinase, and TGF-β pathways show similar efficacies for ciNPC induction. Moreover, ciNPCs can also be induced from mouse tail-tip fibroblasts and human urinary cells with the same chemical cocktail VCR. Thus our study demonstrates that lineage-specific conversion of somatic cells to NPCs could be achieved by chemical cocktails without introducing exogenous factors.