Nature子刊：从基因组序列快速发现新药的突破性方法

在最近的《Nature Chemical Biology》上发表的一项最新研究中，研究人员开发出一种方法，能够从基因组序列中迅速发现新的候选药物。他们利用这种新方法——Inforna，发现了能够靶定microRNA-96的化合物，以及另外几种化合物——靶定将近二十几个其它疾病相关的microRNA。

　　

生物通报道：在一项寻找新药的研究中，美国Scripps研究所（TSRI）佛罗里达所区的科学家们开发出一种突破性方法，能够从基因组序列中设计新的候选药物。作为原理验证，他们发现了一种高效的化合物，能够导致癌细胞攻击自己而死。

TSRI的副教授Matthew Disney博士指导了这项研究，他说：“这是第一次，从仅仅一段RNA序列中，合理设计出治疗性小分子。我们的研究表明，这种方法前所未有，可明确地靶定致癌RNA。”

这种新方法被称为Inforna，发表在最近的《Nature Chemical Biology》杂志上。本文的第一作者、Disney实验室的研究生Sai Pradeep Velagapudi说：“利用我们的研究计划，我们可以发现具有高特异性的化合物。在将来，我们希望我们可以为其它癌症或任何病理RNA，设计候选药物。”

寻求新方法
在他们的研究计划中，Disney及其研究小组一直都在寻求可行的方法，以了解药物和RNA折叠之间的结合。尤其是，该实验室对操纵microRNAs非常感兴趣。

microRNAs，在上世纪90年代才被发现，是在几乎所有动物和植物细胞中运转的短分子。通常，每个microRNA其功能就像一个或多个基因的“变光开关”；它结合到这些基因的转录本上，有效地防止它们被翻译成蛋白质。通过这种方式，microRNA可以调节多种细胞过程。

有些microRNA与疾病相关，例如，MiR-96 microRNA被认为通过阻止称为细胞凋亡或程序性死亡的过程（该过程可以清除体内开始生长失控的细胞），能够促进癌症的发展。推荐阅读：PNAS：自身免疫性疾病的新靶标microRNA-155。

作为Disney实验室长期研究计划的一部分，他们开发出的计算方法，能够从这些基因组序列和所有细胞的RNAs中挖掘信息，以发现能够靶定这些疾病相关RNAs的药物，而保留其他未受影响的RNAs。

美国国立卫生研究院国家综合医学科学研究所的Peter Preusch博士说：“近年来，我们已经看到关于RNA在生物学和医学中很多角色的信息爆炸。这项新工作是Disney博士首创使用小分子操纵致病RNAs的另一个例子，这些致病RNA已经被开发为潜在的药物靶点。”

“前所未有”的发现
在这项新研究中，Disney和同事们描述了他们的计算技术，这种方法通过从成千上万的细胞RNA序列中，挖掘药物-RNA序列（“motif”）相互作用的数据库，来确定最佳的药物靶点。

该研究小组利用Inforna，发现了能够靶定microRNA-96的化合物，以及另外几种化合物——靶定将近二十几个其它疾病相关的microRNA。

研究人员表明，能够抑制microRNA-96的候选药物，可以抑制癌细胞的生长。重要的是，他们还指出，没有microRNA-96运行的细胞，并不受药物的影响。

Disney表示：“这阐明了一种空前的化合物选择性。相反地，典型的癌症药物作用靶点细胞是不加选择的，通常可导致病人难以忍受的药物副作用。”

Disney补充道，新的候选药物很容易生产并具有细胞渗透性，与当前使用的最新水平的RNA靶定方法（使用寡核苷酸）相比，能够更特异地靶定microRNA-96。“这是前所未有的，为将来的发展带来了极大的希望。”（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Sai Pradeep Velagapudi; Steven M. Gallo; and Matthew Disney. Sequence-Based Design of Bioactive Small Molecules That Target Precursor MicroRNAs. Nature Chemical Biology, February 9, 2014 (in press)