PLOS Biology：是什么让记忆持续？

朊毒体已知具有极大的破坏性。在最近的《PLOS Biology》杂志上发表的一项最新研究指出，某些朊毒体样蛋白并不参与疾病过程；相反，它们对创造和保持长期记忆所是必要的。

　　

生物通报道：朊毒体（Prions）以其破坏性臭名昭著，能够导致蛋白质错误折叠，当它们扩散失控时会干扰细胞功能。然而，在2014年2月份的《PLOS Biology》杂志上发表的一项最新研究中，美国密苏里州Stowers医学研究所的科学家们指出，某些朊毒体样蛋白可以被精确地控制，因此它们只能在特定时间和地点产生。这些朊毒体样蛋白并不参与疾病过程；相反，它们对创造和保持长期记忆所是必要的。

Stowers的研究员Kausik Si带领了这项研究，他指出：“这种蛋白质没有毒性，它对于记忆的保持非常重要。”为确保长期记忆仅在合适的神经回路中产生，蛋白质必须被严格监管，以便它采用只响应特定刺激的朊毒体样构型。Si及其同事们报道了使这种精确性成为可能的生化变化。

Si实验室的研究重点是，发现特定神经元中记忆编码的分子改变，因为记忆能持续几天、几个月或者几年，甚至直至细胞的蛋白质降解和更新。他们的研究越来越多地指向作为长期记忆关键调节器的朊毒体样蛋白。

2012年，Si的研究团队就指出，神经细胞内的朊毒体形成，对于果蝇长期记忆的保持是必不可少的。朊毒体是这项研究工作的一个合适的候选者，因为它们的转换是自我维持的：一旦朊毒体样蛋白转化为朊毒体形状，即便没有任何额外刺激，其它蛋白质也会继续转换。

Si的研究团队发现，在果蝇中，朊毒体样蛋白Orb2是保持记忆所必需的。

产生Orb2变异版本（不能形成朊毒体）的果蝇，能够学习新的行为，但它们的记忆是短暂的。Si解释说，超过一天，记忆就变得不稳定，三天之内，记忆就已经完全消失。

在这项新研究中，Si想弄清这个过程如何被控制以使记忆产生在适当的时间内。他说：“我们知道，所有的经历都不能形成长期记忆，神经细胞以某种方式进行区别。所以，如果朊毒体形成是记忆的生化基础，它就必须被加以调控。但是目前为止据我们所知，在所有情况下，朊毒体的形成是随机的。”

Orb2以两种形式存在——Orb2A和Orb2B。Orb2B广泛分布于果蝇的神经系统，但是Orb2A只以极低的浓度出现在少数神经元中。更重要的是，一旦产生Orb2A，它就会迅速分崩离析；这种蛋白只有大约一小时的半衰期。

当Orb2A结合到更丰富的形式上，它会触发到朊毒体状态的转换，充当转换的种子。一旦转换开始，就成为一个自我维持的过程；有或没有Orb2A，其它Orb2都会继续转换成朊毒体状态。Si说，通过改变Orb2A种子的丰富度，细胞可以调节转换过程出现在哪里、何时和如何被控制。但是神经细胞如何控制Orb2A种子的丰富度呢？

为了找到答案，科学家们寻找与Orb2A直接相互作用的蛋白质。Orb2A非常稀缺，因此要发现它以及识别其分子帮凶，需要毅力和完善的标准蛋白编目技术。博士后Erica White-Grindley通过努力，在几年后，找到了超过60个Orb2A的可疑拍档。

其中一个蛋白质TOB，半衰期为Orb2A的两倍，从而可暂时增加其丰富度。科学家们怀疑，这种稳定性的提高将足以可靠地稳定长期记忆，进一步生化分析给出了一个更令人满意的解释。

他们的实验表明，当TOB与Orb2A联系在一起时——这种情况发生在响应传入的神经信号时，会触发两种蛋白质上添加磷酸盐化学标签，从而改变了两种蛋白的稳定性。一旦发生磷酸化，TOB-Orb2A复合物就会分崩离析，Orb2A就变得更加稳定，具有一个新的半衰期（24小时）。这增加了朊毒体样状态的流行。

这解释了“在神经细胞刺激之后，Orb2转换如何被特定地触发”。研究人员下一步想要确定“该过程如何被定位到正确的神经元连接”。他们发现，是Lim激酶（一种神经元特异性激酶）将磷酸盐标签放置于Orb2A上，当细胞收到脉冲时，这种酶在突触（神经元之间的连接）处被激活。Si表示，总体上说，这些实验说明了“Orb2到朊毒体状态的转换，是如何被局限在时间和空间内的”。

这些发现给Si提出了一系列的问题，现在他想了解“当Orb2进入其朊毒体样状态时发生了什么，以及该过程发生在大脑哪个部位”。与其它更复杂的生物体相比，在果蝇中更容易解开这些机制。Si指出，Orb2和TOB相关蛋白质，也存在于小鼠和人类的大脑中。他曾经指出，在海洋蜗牛Aplysia中，到朊毒体状态的转换有利于突触强度的长期变化。Si强调，这种基本机制在物种之间似乎是保守的。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Contribution of Orb2A Stability in Regulated Amyloid-Like Oligomerization of Drosophila Orb2
Abstract: How learned experiences persist as memory for a long time is an important question. In Drosophila the persistence of memory is dependent upon amyloid-like oligomers of the Orb2 protein. However, it is not clear how the conversion of Orb2 to the amyloid-like oligomeric state is regulated. The Orb2 has two protein isoforms, and the rare Orb2A isoform is critical for oligomerization of the ubiquitous Orb2B isoform. Here, we report the discovery of a protein network comprised of protein phosphatase 2A (PP2A), Transducer of Erb-B2 (Tob), and Lim Kinase (LimK) that controls the abundance of Orb2A. PP2A maintains Orb2A in an unphosphorylated and unstable state, whereas Tob-LimK phosphorylates and stabilizes Orb2A. Mutation of LimK abolishes activity-dependent Orb2 oligomerization in the adult brain. Moreover, Tob-Orb2 association is modulated by neuronal activity and Tob activity in the mushroom body is required for stable memory formation. These observations suggest that the interplay between PP2A and Tob-LimK activity may dynamically regulate Orb2 amyloid-like oligomer formation and the stabilization of memories.