新生代技术令小鼠重见光明

加州大学伯克利分校的Richard Kramer和同事，使用一种被称为DENAQ的小分子，令失明小鼠恢复了视力。文章于二月十九日发表在Cell旗下的neuron杂志上。

　　

生物通报道：科学家们在视杆和视锥受损的失明小鼠中，利用一种可见光激活的小分子，给视网膜神经节细胞（RGC）赋予了感光能力。文章于二月十九日发表在Cell旗下的neuron杂志上。

加州大学伯克利分校的Richard Kramer和同事，使用一种被称为DENAQ的小分子，令失明小鼠恢复了视力。这种小分子可以在光学刺激下改变构象，成为一种光敏开关（photoswitch）。

在健康小鼠中，视觉是特定感光细胞将光能转化为电能的结果。这些细胞（视杆细胞和视锥细胞）负责感知光线，并将视觉信息传递给RGC，随后由RGC与大脑进行通讯。视杆和视锥退化会导致失明（例如视网膜色素变性等），世界上数以百万计的人受到这个问题的困扰。然而人们发现，即使视杆和视锥死亡，RGC通常还保持着功能。因此，研究人员希望能够使这些细胞具有感光能力。

研究人员利用三月龄到六月龄的健康小鼠、以及视杆和视锥退化的突变小鼠，测试了DENAQ的能力。他们将这上述小鼠的视网膜暴露在光线下，并通过电极芯片记录RGC的神经活性。研究显示，在DENAQ处理后，突变小鼠的RGC表现出很强的感光能力。

研究显示，DENAQ 介导了HCN 离子通道（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel）的光学激活，DENAQ的存在使这些通道能够同时响应电压和光强的改变。

此前，研究人员也曾测试过另一种可作为光敏开关的化合物——AAQ。但AAQ需要紫外光激活（长期照射有害）而且半衰期很短（约3.5小时），并不适合用于人体。DENAQ的优势在于可由450 nm到500 nm的可见光激活，半衰期长达两天。研究人员将接受DENAQ注射的小鼠与对照组进行了比较，在三十天内没有发现任何毒性。

“这一技术开辟了一个令人着迷的新领域”，未参与这项研究的加州大学眼科教授Steven Schwartz评论道。

绝大多数旨在逆转感光细胞退化的干预手段，都是侵入性的而且并不可逆，例如进行视网膜移植或者引入来自干细胞的感光细胞。“化学光敏开关显然实用性更强，而且有证据表明移植后的视网膜也会继续退化，”Utah大学的Bryan Jones指出。

不过，Jones认为视网膜中的改变可能通过未知途径影响其他视觉通路。他指出，一些未直接参与视觉感知的RGC可能肩负着其他功能，例如平衡感和昼夜节律等。

尽管DENAQ进入人体试验还有很长的一段路要走，不过研究者们仍然相信，这一技术将为眼科领域带来一场革命。“下一步，我们将深入研究这种分子的毒性，”Kramer说。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Restoring Visual Function to Blind Mice with a Photoswitch that Exploits Electrophysiological Remodeling of Retinal Ganglion Cells

Retinitis pigmentosa (RP) and age-related macular degeneration (AMD) are blinding diseases caused by the degeneration of rods and cones, leaving the remainder of the visual system unable to respond to light. Here, we report a chemical photoswitch named DENAQ that restores retinal responses to white light of intensity similar to ordinary daylight. A single intraocular injection of DENAQ photosensitizes the blind retina for days, restoring electrophysiological and behavioral responses with no toxicity. Experiments on mouse strains with functional, nonfunctional, or degenerated rods and cones show that DENAQ is effective only in retinas with degenerated photoreceptors. DENAQ confers light sensitivity on a hyperpolarization-activated inward current that is enhanced in degenerated retina, enabling optical control of retinal ganglion cell firing. The acceptable light sensitivity, favorable spectral sensitivity, and selective targeting to diseased tissue make DENAQ a prime drug candidate for vision restoration in patients with end-stage RP and AMD.