Science：多启动子调控大脑的神秘结构

　　

生物通报道：科学家们发现，非编码DNA序列影响着大脑的特征性折叠，他们找到了与大脑皮层折叠（cortical convolution）有关的基因。大脑皮层折叠是人类大脑表面的一种神秘结构，多年以来围绕着这一结构产生了各种各样的猜想和假说。而这项研究将帮助人们更好的理解这种大脑结构的形成和演化，以及它们对大脑功能的实际影响。

迄今为止，人们并不清楚这种皮层折叠的作用，但相关的理论却非常多。举例来说，有人认为这些折叠是机体的冷却系统，还有人提出爱因斯坦的天才来源于他大脑的皮层折叠。

研究人员发现，一个影响GPR56基因的突变，会使大脑侧裂（Sylvian fissure）附近的皮层折叠变得更薄也更为卷曲。这项研究于二月十四日发表在Science杂志上，文章向人们展现了基因对大脑物理性折叠的控制，为皮层发育的神秘机制提供了新的线索。

“人们已经发现了一些引起皮层异常的基因突变，并将它们用于产前诊断，”哈佛大学医学院和波士顿儿童医院的Byoung-il Bae说，他是本文的一位第一作者。“我们希望把这一突变也列入其中。”

Bae及其同事对五名布罗卡区域（大脑的语言中心）存在异常的患者进行了基因组研究，这些人患有难以治愈的癫痫，以及智力和语言障碍。他们发现在这五名患者体内，GPR56基因的调控元件存在着一种突变。遗传学家们一直认为，基因组中的这种非编码区域在进化中有重要作用。

为了研究上述GPR56启动子序列的实际影响，研究人员构建了转基因小鼠。他们发现，低表达的GPR56（以mRNA水平衡量），减少了布罗卡区域和侧裂附近的神经前体细胞生成，这些前体细胞能最终形成神经元。与之相反的是，该基因的过表达会增加相应区域的前体细胞。不过研究人员也强调，这项研究中的启动子突变并不是影响GPR56的唯一非编码序列。据推测，这种GPR56启动子的出现，是在胎盘哺乳动物从进化树上分支开的时候。

“我们的研究显示，前体细胞的区域性增殖受到多个启动子的控制，在此基础上大脑的不同区域形成了差异性的脑回（折叠），”Bae说。“这些启动子引入了更多的调控开关，它们是人类进化的重要遗传学工具，”

研究人员指出，与小鼠相比人类GPR56基因的启动子和调控元件要复杂得多，这意味着人类的大脑发育受到更精密的控制。

那么皮层折叠究竟起到什么作用呢？Bae认为，这是一种让有限的大脑空间装下大量神经元和胶质细胞的发育策略。“人类神经元数量是黑猩猩的十二倍，”他解释道。“但我们头骨只比黑猩猩头骨大三倍。”

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Evolutionarily Dynamic Alternative Splicing of GPR56 Regulates Regional Cerebral Cortical Patterning

The human neocortex has numerous specialized functional areas whose formation is poorly understood. Here, we describe a 15–base pair deletion mutation in a regulatory element of GPR56 that selectively disrupts human cortex surrounding the Sylvian fissure bilaterally including “Broca’s area,” the primary language area, by disrupting regional GPR56 expression and blocking RFX transcription factor binding. GPR56 encodes a heterotrimeric guanine nucleotide–binding protein (G protein)–coupled receptor required for normal cortical development and is expressed in cortical progenitor cells. GPR56 expression levels regulate progenitor proliferation. GPR56 splice forms are highly variable between mice and humans, and the regulatory element of gyrencephalic mammals directs restricted lateral cortical expression. Our data reveal a mechanism by which control of GPR56 expression pattern by multiple alternative promoters can influence stem cell proliferation, gyral patterning, and, potentially, neocortex evolution.