Nature子刊：自闭症中基因型与表型的关系

　　

生物通报道：患有自闭症的人有各种各样的症状，没有两个人具有同样的类型和疾病严重程度。最近，针对数百名患者和近1000个基因进行的大型分析发现，症状的多样性可以追溯到患者基因突变的差异。这项研究是由哥伦比亚大学医学中心的研究人员进行，发表在12月22日的《Nature Neuroscience》。

自闭症研究人员已经确定了数百个基因，当它们发生突变时，可能增加患自闭症谱系障碍（ASD）的风险Nature两项研究发现几十个自闭症基因。在ASD患者当中看到的大部分可变性，被认为起源于基本遗传变化的多样性，包括特定基因突变和突变的严重程度。

本文资深作者、哥伦比亚大学内科&外科学院系统生物学和生物信息学副教授Dennis Vitkup博士指出：“如果我们能了解不同突变如何导致ASD的不同特征，那么我们就可以利用患者的遗传图谱，开发精确的诊断和预后工具，甚至可能开发出个性化治疗。”

为了探讨基因突变和自闭症特征之间的联系，Vitkup博士和哥伦比亚一组研究生（Jonathan Chang、Sarah R. Gilman和Andrew H. Chiang），分析了来自Simons Simplex Collection的数百名ASD患者的临床数据。

自闭症患者IQ和性别差异受突变严重程度的影响
该研究小组发现，更具破坏性的基因突变通常会导致更严重的疾病预后。Vitkup博士说：“看起来似乎高IQ的自闭症患者通常是由温和突变引起的。”

低言语或非言语IQ通常在某些基因中发生突变，这些基因在大脑中更为活跃。高IQ的人不太可能具有完全关闭这些基因的突变。相反，只部分伤害大脑中正常基因功能的突变，似乎与高功能自闭症病例显著相关。

自闭症的性别差异，也可以追溯到个体中突变的基因类型。虽然ASD在男性当中更为常见，但ASD女性更可能出现严重的预后。

哥伦比亚大学的研究人员发现，与男性中的突变基因相比，在女性中突变的基因，通常在大脑内具有更高的活性。在女孩中非常有破坏性的ASD突变，通常存在于某些基因中，这些基因比正常大脑中的典型基因活跃两倍。

Vitkup博士说：“这些模式与一种想法一致，即存在保护女性的机制。通常，只有当一个突变发生在高度活跃的基因中时，我们才能在女性当中看到症状。考虑到男性和女性大脑中基因活性的内在差异通常大约有几个百分点，这些结果是相当有意义的。”

自闭症突破可破坏大脑中多种细胞类型
自闭症患者的行为变化也可能源于受影响的脑细胞类型，哥伦比亚大学的研究人员首次确定了大脑中哪种细胞类型受自闭症突变影响最大。

该小组通过研究小鼠大脑中许多相似细胞类型中自闭症相关基因的正常活动，发现了这些细胞。分析表明，大脑中许多不同类型的神经元受到自闭症基因突变的影响。

Vitkup说：“最终所有自闭症基因突变汇聚到一个单一类型神经元或单一脑区，这个想法并不是我们在数据中看到的。相反，一个自闭症突变通常会同时影响多个脑区。”

然而，特定的神经元似乎比其他神经元受到的影响更大。哥伦比亚大学的研究人员，在皮质和纹状体神经元（它们形成一个控制重复动作和行为的电路，如摇摆， ASD患者中很常见）发现了强烈的影响。

Vitkup博士说：“关于参与自闭症的神经元和电路类型，有很多假设，但是通过使用无偏见的全基因组方法，如本研究所使用的，我们可以了解哪些神经元是最重要的，并解释我们在ASD患者观察到的核心特征。”

了解自闭症的下一步是确定相关电路，他说：“在过去5年当中，我们已经取得了巨大的进步，我们现在已经发现了多个受影响的基因，我们将会就这些基因在生物网络中如何共同运作达成共识。现在，根据受影响的基因，我们正在确定受影响的细胞类型和大脑电路，并试图将它们与个体患者的疾病预后联系起来。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Genotype to phenotype relationships in autism spectrum disorders
Abstract: Autism spectrum disorders (ASDs) are characterized by phenotypic and genetic heterogeneity. Our analysis of functional networks perturbed in ASD suggests that both truncating and nontruncating de novo mutations contribute to autism, with a bias against truncating mutations in early embryonic development. We find that functional mutations are preferentially observed in genes likely to be haploinsufficient. Multiple cell types and brain areas are affected, but the impact of ASD mutations appears to be strongest in cortical interneurons, pyramidal neurons and the medium spiny neurons of the striatum, implicating cortical and corticostriatal brain circuits. In females, truncating ASD mutations on average affect genes with 50–100% higher brain expression than in males. Our results also suggest that truncating de novo mutations play a smaller role in the etiology of high-functioning ASD cases. Overall, we find that stronger functional insults usually lead to more severe intellectual, social and behavioral ASD phenotypes.