Nature子刊：早期检测老年痴呆症的新方法

目前还没有早期检测阿尔茨海默氏病（老年痴呆症）的方法，这种疾病影响九分之一、65岁以上的老年人。最近，美国西北大学的一个跨学科小组，开发了一种非侵入性的MRI（核磁共振成像）方法，可以在活体动物中检测到这种疾病。这种方法能够在疾病的最早期阶段，也就是典型的老年痴呆症症状出现之前，检测到疾病。相关研究结果发表在12月22日的《Nature Nanotechnology》杂志。

　　

生物通报道：目前还没有早期检测阿尔茨海默氏病（老年痴呆症）的方法，这种疾病影响九分之一、65岁以上的老年人。延伸阅读：新发现老年痴呆症相关记忆障碍。

最近，美国西北大学的一个跨学科小组，开发了一种非侵入性的MRI（核磁共振成像）方法，可以在活体动物中检测到这种疾病。这种方法能够在疾病的最早期阶段，也就是典型的老年痴呆症症状出现之前，检测到疾病。

由神经系统科学家William L. Klein和材料科学家Vinayak P. Dravid带领的研究小组，开发了一种MRI（核磁共振成像）探针，可将一种磁性纳米结构（MNS）与抗体配对，它们能找出引起疾病发作的β-淀粉样脑毒素。由于相关的磁纳米结构，累积的毒素在MRI脑扫描中显示为暗区。

这种检测分子毒素的能力，有一天可能会使科学家们早点发现故障，并且更好地设计药物或疗法，来对付和监控这种疾病。而且，虽然不是研究的重点，早期的证据表明，MRI探针也可以提高记忆力，通过与毒素结合使它们“带上手铐”，阻止它们做出进一步的损害。

Klein在1998年首次确定了β淀粉样蛋白低聚物，他指出：“我们有一种新的脑成像方法，可以检测出导致阿尔茨海默氏病的毒素。”他是温伯格艺术与科学学院的神经生物学教授。

Klein说：“利用MRI，我们可以看到毒素附着于大脑中的神经元。我们希望利用这一工具，能早期检测到这种疾病，并帮助发现能有效消除毒素和改善健康的药物。”

随着MRI探针的成功示范，西北大学的研究人员通过对阿尔茨海默氏病进行非侵入性的MRI成像和治疗，已经构建了疾病原因和检测的分子基础。Dravid早期工作利用MNS作为智能纳米技术载体，之后，他将这种磁性纳米结构MRI对比增强方法引入靶向肿瘤诊断和治疗。（一个MNS的直径通常是10至15纳米；一纳米是十亿分之一米）。

关于阿尔茨海默氏病新诊断方法的细节，发表在12月22日的《Nature Nanotechnology》杂志，Klein和Dravid是本文的共同通讯作者。

阿尔茨海默氏病对于情感和经济的影响是毁灭性的。根据阿茨海默症协会的“2014阿茨海默症疾病事实和数字”显示，今年这种疾病在美国的直接成本超过2000亿美元。到2050年底，随着婴儿潮一代人的老龄化，这个成本将是1.1万亿美元。这些数字还没有考虑照顾者所花费的时间。

这种新的MRI探针技术，能检测一些不同于常规技术的事情：有毒的β淀粉样斑块低聚物，它们发生在阿尔茨海默氏病的一个阶段，在这个阶段治疗干预会很晚。β-淀粉样蛋白低聚物，现在被广泛认为是阿尔茨海默氏病发作和随后记忆丧失的罪魁祸首。

在患病的大脑中，易变的β-淀粉样蛋白低聚物可攻击神经元的突触，破坏记忆，最终导致神经元死亡。随着时间的推移，β-淀粉样蛋白积累并开始粘在一起，形成当前探针可靶定的淀粉样斑块。在淀粉样斑块被检测到的十多年前，低聚物可能就出现了。

McCormick工程和应用科学学院材料科学教授Dravid说：“通过利用MRI对淀粉样β低聚物的非侵入性成像，我们向‘在这种疾病最早期阶段进行诊断’迈出了重大一步。”

西北大学研究小组研究的一个重要需求是，为新药开发确定和检测正确的生物标志物。尽管研究人员付出了巨大的努力，但是目前阿尔茨海默氏病还没有有效的药物。

Dravid说：“这种MRI方法可以用来确定一种新药的效果如何。如果药物是有效的，你就会希望β淀粉样蛋白信号下降。”

无毒的MRI探针通过鼻内传递到阿尔茨海默氏病小鼠模型，以及没有该疾病的对照小鼠。在阿茨海默症小鼠中，大脑MRI扫描可清楚地检测到存在于海马体中的毒素。然而，在对照小鼠海马体中则没有检测到暗区。

Klein说，检测β-淀粉样蛋白低聚物的能力非常重要，有两个原因：β淀粉样蛋白低聚物是损害神经元的毒素，低聚物是疾病过程中第一个故障信号，出现在任何其他病理学之前。

Klein、Dravid和他们的同事还观察到，即使在接受单剂量的MRI探针之后，阿茨海默症小鼠的行为会变得更好。

本文共同第一作者、Klein实验室的研究主任Kirsten L. Viola指出：“虽然这些数据是初步的，但是它们表明探针不仅可用作一种诊断工作，而且也可作为一种治疗方法。”

除了活体动物中进行的研究，该研究小组还研究了西北大学认知神经学和阿茨海默症中心的人脑组织。样品取自死于阿茨海默症以及没有这种疾病的人。在引入MRI探针之后，研究人员在阿茨海默症患者大脑发现了大块的暗区，从而表明存在β淀粉样蛋白低聚物。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Towards non-invasive diagnostic imaging of early-stage Alzheimer's disease
Abstract：One way to image the molecular pathology in Alzheimer's disease is by positron emission tomography using probes that target amyloid fibrils. However, these fibrils are not closely linked to the development of the disease. It is now thought that early-stage biomarkers that instigate memory loss are composed of Aβ oligomers. Here, we report a sensitive molecular magnetic resonance imaging contrast probe that is specific for Aβ oligomers. We attach oligomer-specific antibodies onto magnetic nanostructures and show that the complex is stable and binds to Aβ oligomers on cells and brain tissues to give a magnetic resonance imaging signal. When intranasally administered to an Alzheimer's disease mouse model, the probe readily reached hippocampal Aβ oligomers. In isolated samples of human brain tissue, we observed a magnetic resonance imaging signal that distinguished Alzheimer's disease from controls. Such nanostructures that target neurotoxic Aβ oligomers are potentially useful for evaluating the efficacy of new drugs and ultimately for early-stage Alzheimer's disease diagnosis and disease management.