Cell综述：诺奖成果进一步探索

　　生物通报道：GPCR是一个庞大的跨膜蛋白家族，大约有八百个成员，这些蛋白在细胞表面识别并结合特殊的信号分子（配体）。GPCR的细胞外部分与配体结合之后，会将信号传递到细胞膜内。由于这种分子是多种药物的靶标，因此备受关注，2012年诺贝尔化学奖就颁给了在G蛋白偶联受体领域作出贡献的科学家。

最新一期（12月19日）Cell杂志介绍了这一诺贝尔得奖成果的进一步新成果，其中包括G蛋白偶联受体的关键一步，更安全有效的药物，还有由两诺奖得主携手再度的解析。

我们体内有些肽是细胞间的化学信号，控制着情绪、行为、压力应答、血压、消化和癌症发展。它们一般与细胞膜上的受体蛋白相互作用，例如G蛋白偶联受体GPCR。GPCR负责将信息传达到细胞内的G蛋白，从而诱导产生特定的细胞反应。用药物激活这类GPCR可以改善相关疾病的治疗，不幸的是这类药物的研发特别困难，其中有部分原因就是缺少结合状态或激活状态的结构信息。

近期研究人员得到了一种G蛋白偶联受体NTS1与肽结合时的活性结构，展示了神经降压素受体NTS1与激活肽结合时的结构，NTS1就是一种与肽相互作用的典型GPCR。

作为信号的肽往往通过大量氢键或静电作用与相应GPCR结合，这也是研发这类药物的一大难点，因为人们合成的药物很难在保持药用特性的同时做到这一点。此外，与细胞质蛋白不同，GPCR插入在细胞膜中，在结晶技术的水溶液中并不稳定。而这项研究在方法上实现了诸多突破，这项成果是GPCR生化研究中最新的技术革新成果。

而来自EPFL的Horst Vogel领导研究团队，通过分子动态计算机模拟，分析了GPCR在传递信号时的3D结构转变，鉴定了其中最为关键的一步。研究显示，GPCR的细胞外部分与配体结合之后会发生一系列的结构改变，允许水分子进入GPCR内部，并最终形成持续性的水通道。这个通道从配体结合位点一直延伸到受体的细胞内区域。

研究指出，上述结构改变以及水通道的形成，是G蛋白活化所必需的过程。G蛋白激活之后，就会对信号进行放大，进而启动细胞内部的应答。

此外，由杜克大学医学院、密歇根大学和斯坦福大学的科学家们组成的一个研究小组，确定了与机体响应光和疼痛等刺激相关的一种细胞信号复合物的基本结构。这一由一种人类细胞表面受体及其调控蛋白构成的复合物，揭示出了人们从前猜测却未直接证实的一个两步骤机制。

阐明这些受体的运作，对于完全了解我们的机体响应包括光线、激素和各种化学物质在内的一系列广泛刺激的机制至关重要。GPCRs是最大的人类疾病药物靶标家族，其涉及心血管疾病、神经系统疾病和各种类型的癌症。蛋白质β-arrestin对于调控这些蛋白至关重要，这项研究显现了β-arrestin蛋白与参与人类“攻击或逃避”（fight-or-flight）反应的受体形成的复合物的图像。

（生物通：万纹）

原文摘要：

SnapShot: GPCR-Ligand Interactions

G-protein-coupled receptors enable cells to recognize numerous external stimuli and to transmit corresponding signals across the plasma membrane to trigger appropriate cellular responses. Crystal structures of a number of these receptors have now been determined in inactive and active conformations bound to chemically and functionally distinct ligands. These crystal structures illustrate overall receptor organization and atomic details of ligand-receptor interactions.