徐小威博士Nature子刊细胞重编程新突破

　　

生物通报道  作为人体结缔组织的主要组成成分，成纤维细胞是最常见的细胞类型。利用成纤维细胞的这种易获得性，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院、Wistar研究所、波士顿大学医学院和新泽西理工学院的科学家们，现在找到了一种方法将成纤维细胞转变为功能性的黑色素细胞——机体的色素生成细胞。

这一技术对于开发出针对白癜风等皮肤病的新细胞疗法，以及黑色素瘤的新筛查策略具有直接且重要的意义。研究工作发表在12月16日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

新技术删除了一个细胞中间体。研究的资深作者、病理学和实验室医学副教授徐小威（Xiaowei "George" Xu）博士解释说：“通过直接重编程，我们无需通过多能干细胞阶段，而将成纤维细胞直接转变为了黑色素细胞。因此这些细胞不具有致瘤性。”（延伸阅读：华人学者Nature子刊发表再生医学重要成果 ）

将细胞从一种类型转变为另一种类型并不少见。自然无时无刻不在这样做，最显著的是生物体从胚胎生长为全功能生物的过程中细胞分裂及分化为各种不同的类型。与干细胞疗法一起，医学界正在了解如何挖掘这样的细胞特化作用应用于新的临床治疗。但控制和支配这一过程是一个挑战。要鉴别出构建一种理想细胞类型所需的特异转录因子相当困难。并且，首先将细胞转化为具有分化能力的诱导多能干细胞(iPSC)，然后再转变为理想细胞类型，这一必要过程有可能不经意导致肿瘤。

徐小威和同事们一开始进行了广泛的文献检索，确定了对于黑色素细胞形成至关重要的10个特异性细胞转录因子。随后他们展开了转录因子筛查试验，发现其中有3个转录因子为黑色素细胞所必需：SOX10、MITF和PAX3，被组合称作为SMP3。

徐小威说：“我们做了大量的工作。我们排除了所有其他转录因子组合，发现这三个转录因子必不可少。”

研究人员首先在小鼠胚胎成纤维细胞中测试了SMP3组合，小鼠胚胎成纤维细胞很快显示一些黑色素细胞标记。接下来他们将人源性的SMP3组合应用于人类胎儿真皮细胞，再次很快出现了人类诱导黑色素细胞(hiMels)。进一步的测试证实，这些hiMels不仅在细胞培养物中并且在动物体内确实具有正常黑色素细胞功能,它们生成了黑色素。结果证实这些hiMels在各个方面均与正常黑色素细胞功能相同。

徐小威和同事们预期他们的新技术将可以用于治疗各种广泛的皮肤疾病，尤其是诸如白癜风等细胞疗法作为最好、最有效治疗方法的这些疾病。

这种方法还为研究黑色素瘤提供了一条新途径。徐小威说，通过生成来自黑色素瘤患者皮肤细胞的黑色素细胞，“我们不仅可以寻找这些患者容易形成黑色素瘤的原因，还有可能利用他们的细胞来筛选预防黑色素瘤发病的小化合物。”

研究人员说，或许最为重要的是，相比于组织特异性的成体干细胞能够获得更多数量的成纤维细胞，这使得这一新技术非常适合于其他的细胞治疗。

（生物通：何嫱）

作者简介：

徐小威

男，1968年出生，博士，美国宾州大学医学院副教授。1992年上海第一医科大学（复旦大学上海医学院）临床医学六年制本科毕业，1996年获美国Wake Forest大学药理学博士学位，分别在Wake Forest大学和哈佛大学从事博士后研究。历任美国宾州大学附属医院病理学与实验医学住院医师、主治医师、副教授，美国Wistar学院肿瘤中心副教授，复旦大学高级访问学者，北京大学肿瘤医院、温州医科大学客座教授。美国解剖病理学，临床病理学和皮肤病理学专科委员会委员，美国病理学会、肿瘤学会、国际干细胞研究协会会员。担任美国NIH基金研究部等项目评委，担任Lever's Histopathology of Skin 副主编，Cancer Res, JBC, Journal of Clinical Investigation等杂志特邀评委，Human Pathology，Int J Clin Exp Pathol等杂志常务编委，获美国NIH等基金资助500多万美元，以第一作者和通讯作者发表论文50余篇，引用次数 2800多次。在成人神经嵴祖细胞，iPS研究和干细胞分化和黑色素瘤等方面做了深入研究，在国际上发现人类毛囊神经嵴祖细胞，将人成纤维细胞诱导成多能干细胞，并进一步诱导分化为色素细胞和上皮细胞。

生物通推荐原文摘要：

Direct conversion of mouse and human fibroblasts to functional melanocytes by defined factors

Direct reprogramming provides a fundamentally new approach for the generation of patient-specific cells. Here, by screening a pool of candidate transcription factors, we identify that a combination of the three factors, MITF, SOX10 and PAX3, directly converts mouse and human fibroblasts to functional melanocytes. Induced melanocytes (iMels) activate melanocyte-specific networks, express components of pigment production and delivery system and produce melanosomes. Human iMels properly integrate into the dermal–epidermal junction and produce and deliver melanin pigment to surrounding keratinocytes in a 3D organotypic skin reconstruct. Human iMels generate pigmented epidermis and hair follicles in skin reconstitution assays in vivo. The generation of iMels has important implications for studies of melanocyte lineage commitment, pigmentation disorders and cell replacement therapies.