中国学者11月参与发表多篇Nature文章

　　

生物通报道：11月中国学者参与的多项研究在Nature杂志及其重要子刊上发表，其中主要包括DNA甲基化修饰研究新发现，病毒的“宿主跳跃”机制，以及CRISPR-Cas9系统构鉴别、靶向和控制膀胱癌细胞遗传回路等。

首先来自复旦大学、中国科学院等机构的研究人员首次解析了人源DNA甲基转移酶DNMT3A抑制状态和激活状态的晶体结构，揭示了基因组DNA甲基化修饰建立的分子机制。

基因组上DNA甲基化在胚胎发育过程中发挥重要作用，甲基化模式的紊乱与许多癌症及发育失调综合征有密切关系。这个修饰是由DNA甲基转移酶DNMT3A及其家族成员完成的。在急性骨髓性白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）患者中，编码DNMT3A的基因经常携带突变，并且携带突变的患者往往预后更差。DNMT3A如何在基因组上精确建立DNA甲基化，一直是这个领域研究的难点。

徐彦辉课题组经过多年不懈探索，终于揭开这一科学难题。利用上海光源生物大分子晶体学线站（BL17U1）首次解析了人源DNA甲基转移酶DNMT3A抑制状态和激活状态的晶体结构，揭示了基因组DNA甲基化修饰建立的分子机制。

他们研究发现，作为执行DNA甲基化修饰的酶，DNMT3A有负责催化的功能单元（CD）和负责调节自身活性的调节单元（ADD），调节单元结合催化单元并抑制其与DNA的结合，从而使DNMT3A处于低活性的状态，保证DNMT3A不会随意在基因组上建立甲基化修饰。基因组上大量存在的组蛋白H3能够结合其调节单元，引导调节单元离开催化单元，使催化单元充分暴露并容易接触到DNA，即产生高活性状态的DNMT3A。如果组蛋白H3第四位赖氨酸有甲基化修饰，DNMT3A也不被激活。生命体聪明地利用该机制，保证了只有在无修饰组蛋白H3存在的基因组附近，DNMT3A才处于高活性状态，周围的DNA才可以发生甲基化修饰，使得甲基化只出现在需要的基因组区域。该发现也很好地解释了为什么DNA甲基化与未修饰的组蛋白H3大都同时存在于相同基因组位置上。

而中科院的高福院士则在Nature Reviews Microbiology杂志上发表综述性文章，探讨了H7N9病毒的“宿主跳跃”机制。

甲型流感是带有衣壳的单链负义RNA病毒，含有八个基因片段编码16种蛋白。不过，这些蛋白并不一定会全部得到表达。如果流感病毒的宿主趋向性发生改变，它们就能够在物种之间传播。影响宿主趋向性的因素很多，病毒血凝素（HA）与宿主受体的结合特异性就是其中之一。这种特异性主要依赖于血凝素的结构，因此血凝素发生突变能赋予病毒感染其他宿主的能力。

近来，有许多晶体学研究揭示了HA与宿主受体互作的分子基础。这篇文章将这些研究综合起来，在晶体结构的基础上解读了甲型流感病毒从禽类“跳跃”到人类的分子机制。

此外，来自深圳大学第一附属医院的研究人员基于CRISPR-Cas9系统，构建出了可以鉴别、靶向和控制膀胱癌细胞的与门（AND gate）遗传回路。

研究人员基于CRISPR-Cas9系统构建出了模块与门遗传回路。这一遗传回路整合了来自两个启动子的细胞信息作为输入端，只有当在测试细胞系中两个输入端均活化时才会激活输出信号。利用荧光素酶报告基因作为输出基因，他们证实相比于人类端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase)- 海肾萤光素酶（Renilla luciferase）构件，这一回路可以特异性地检测膀胱癌细胞，并显著提高荧光素酶的表达。

此外，通过采用其他的细胞功能基因包括hBAX、p21和E-cadherin来替代荧光素酶报告基因作为输出基因，研究人员还对设计的模块性进行了测试。结果表明，通过调控相应的基因这些回路能够有效地抑制膀胱癌细胞生长，诱导凋亡，减少细胞运动性。这种方法为体外靶向和控制膀胱癌细胞提供了一个合成生物学平台。（生物通：万纹）