中科院Nature突破性成果助力药物研发

　　

生物通报道  来自中国科学院上海有机化学研究所的研究人员，开发出了一种制造及改性有机化合物的新方法，其突破了以往方法的一个主要的局限。这项研究工作还开发出了大量的可作为候选药物，进行合成和评估的新化学结构。

设计出这一新方法旨在避免一种不必要的不良反应——一种催化剂分子转移到错误的位置上，其阻碍了化学家们操纵许多的杂环类有机化合物，它们常被用作为药物。

通过在改性分子的确切预期位点上生成活性催化剂，新描述的这一技术克服了这一障碍。

中国科学院上海有机化学研究所特聘研究员、斯克里普斯研究所化学教授余金权(Jin-Quan Yu)说：“我们已应用这一技术改性了广泛不同的化学结构，包括一家大型制药公司正在开发的一种复杂的候选药物。”

余教授早年毕业于华东师范大学，是国际上惰性C-H键活化领域最为活跃和知名的科学家，他的研究领域主要有绿色有机反应研究、C-H键活化研究、药物研究与开发。余金权教授于2012年2月入选第七批国家“****”（延伸阅读：余金权教授Science扩充氨基酸字母表 ）。

余金权的研究小组与戴辉雄（Hui-Xiong Dai）实验室，将这一新方法描述在发表于11月10日《自然》（Nature）杂志上的一篇研究论文中。

小改变，大影响

杂环化合物具有基本的碳-环结构，可通过用不同的原子如氮或硫来替代一个或多个碳原子，生成其他的有机化合物。这样看似微小的变化可以从根本上改变一种化合物的性质——例如使其具有更大的溶解度，这就是现代合成药物往往优选杂环结构，并且其常常存在于作为药物的天然化合物中的原因。

但是杂环化合物对那些想要改性它们的研究人员构成了一个特别的挑战。例如，在制药行业中，化学家们通常会选择一种具有所需化学活性的化合物，然后以各种不同的方式“扭拉”它以优化其某些特性，并有可能创造出一些有用的新特性。最快的一种方法就是除去化合物碳原子骨架上的一个氢原子，用一个新的官能团来取代它。

近年来，化学家们设计了各种技术来实现C-H键功能化（C-H键活化）这种基本类型的改性。余金权的实验室开发了其中最强有力的一些技术。但C-H键活化技术通常依赖于利用一种包含金属的催化剂分子来断裂碳-氢键，为新的官能团让路。在杂环化合物中，例如氮一类的“杂”（非碳）原子容易让催化剂远离目标C-H键，由此阻碍了发生期望的改性。

余金权说：“这一有害作用严重限制了C-H活化反应生成的候选药物的多样性。”

在正确的时间和正确的地点

在新研究中，余金权研究组和戴辉雄实验室找到了一种解决这一问题的方法。

解决方案的关键在于余金权和斯克里普斯研究所的同事们在2008年的一篇论文中描述的一种分子：衍生自羧酸的一种定位基——N-甲氧酰胺（N-methoxy amide）。

通常，一种定位基可通过帮助新的官能团进入到正确的位置来促进C-H键活化。在这一情况下，定位基还与提供的一种含钯分子以及空气中的氧气发生了反应，生成了所需的钯催化剂。

余金权说：“换句话说，这一定位基在应该的位置上生成了这一催化剂，其与所有的杂环原子例如氮保持安全距离，否则这一催化剂会在不期望的位置上结合杂环原子，引起中毒或激活C-H键。”

该研究小组通过利用这一技术来改性往往存在于包括呋喃类、苯呋喃类和苯并噻吩类；吲哚、吡咯、噻唑、吡唑和咪唑；吡啶类；喹啉、吡嗪、嘧啶、吡唑和噻唑等一些药物分子中各种各样的杂环结构，证实了它的有效性。该研究小组还利用这一技术作为一个简单的、通用过程的组成部分，制造出了内酰胺类——包括青霉素在内的一类杂环化合物。

余金权和他的实验室以及合作者们，现在希望能够扩大这一新方法的效用，探索其在药物发现中的具体应用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

"Bypassing the Limitations of Directed C-H Functionalizations of Heterocycles," Nature