Cell子刊：细胞转分化研究重要突破

　　

生物通报道  在10月22日的《神经元》（Neuron）杂志上，科学家们描述了一种方法可将人类皮肤细胞直接转化为受累于致命性神经退行性疾病亨廷顿氏病的一种特异脑细胞类型。不同于将一种细胞类型转换为另一种细胞类型的其他技术，这一新过程没有通过干细胞阶段，避免了生成多种细胞类型。

来自华盛顿大学医学院的研究人员证实，在将这些转化细胞注入到小鼠大脑中后它们至少可以存活6个月，且行为与大脑中的天然细胞相似。

论文的自身作者、发育生物学系助理教授Andrew S. Yoo 博士说：“这些移植细胞不仅在小鼠大脑中存活了下来，它们还显示出与天然细胞相似的功能特性。众所周知，这些细胞能够伸出突起进入到某些大脑区域中。我们发现移植的人类细胞也能连接小鼠大脑中这些远距离靶点。这是这篇论文取得的一个里程碑式的成就。”

研究人员生成的这种特异脑细胞类型叫做中型多棘神经元(medium spiny neuron)，它对于控制运动至关重要。它们是亨廷顿氏病中的主要受累细胞。亨廷顿氏病是一种遗传性疾病，其可以导致不自主的肌肉运动和认知能力下降，通常在中年期发病。患者在出现症状后可生存大约20年，随着时间的推移病情不断恶化（延伸阅读：Nature子刊解开亨廷顿舞蹈病致病蛋白为祸之谜 ）。

该研究采用的不是发育较早期更常研究的小鼠细胞或人类细胞，而是成体人类皮肤细胞。就未来潜在的疗法而言，能够转化成体人类细胞代表着有可能可以利用患者自身的皮肤细胞，这较容易获得，且不会受到免疫系统的排斥。

为重编程这些细胞，Yoo和同事们将这些细胞置于高度模拟脑细胞环境的环境之中。从以往的研究工作中，他们了解到暴露于两种RNA小分子之下，能够将皮肤细胞转化为不同类型神经细胞的混合物。

在皮肤细胞中，有关如何变成脑细胞或其他类型细胞的DNA指令被干净利落地收藏起来，不被使用。在过去发表于《自然》（Nature）杂志上的一项研究中，Yoo和同事们证实暴露于两种microRNAs：miR-9和miR-124之下，可以改变支配DNA包装的机器。尽管研究人员仍在解开这一复杂过程的一些细节，这些microRNAs似乎是打开了对脑细胞极为重要的紧密包装的DNA片段，使得控制神经元发育和功能的一些基因得以表达。

了解到仅暴露于这些microRNAs之下就可以将皮肤细胞转变为神经元复合物之后，研究人员开始微调这些化学信号，将细胞暴露在他们知道存在于中型多棘神经元常见的大脑区域中的另一些转录因子之下。

论文的共同第一作者、神经科学研究生Matheus B. Victor说：“我们认为这些microRNAs真的担当了重任。它们引发了皮肤细胞变为神经元。我们添加的转录因子随后引导这些皮肤细胞变成了一种特定的亚型——即中型多棘神经元，我们认为通过切换不同的转录因子我们可以生成不同类型的神经元。”

Yoo还解释说，这些microRNAs而非转录因子是总体将人类皮肤细胞直接重编程为神经元的重要元件。他的研究小组证实，当皮肤细胞仅暴露于转录因子之下，而没有这些microRNAs时，不能成功地转换为神经元。

研究人员开展了广泛的测试证实，这些新转化的脑细胞确实样子和行为都像天然的中型多棘神经元。这些转化细胞表达天然人类中型多棘神经元特异性的一些基因，而不表达其他类型神经元的基因。当将它们移植到小鼠大脑中时，转化细胞显示出与天然神经元相似的形态和功能特性。

为了研究与这一疾病相关的一些细胞特性，研究人员现在从亨廷顿氏病患者处取得了一些皮肤细胞，正利用论文中描述的这种方法将它们重编程为中型多棘神经元。他们还几乎将一些健康的重编程人类细胞注入到亨廷顿氏病模型小鼠中，看看是否会对症状产生任何的影响。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Generation of Human Striatal Neurons by MicroRNA-Dependent Direct Conversion of Fibroblasts

The promise of using reprogrammed human neurons for disease modeling and regenerative medicine relies on the ability to induce patient-derived neurons with high efficiency and subtype specificity. We have previously shown that ectopic expression of brain-enriched microRNAs (miRNAs), miR-9/9∗ and miR-124 (miR-9/9∗-124), promoted direct conversion of human fibroblasts into neurons. Here we show that coexpression of miR-9/9∗-124 with transcription factors enriched in the developing striatum, BCL11B (also known as CTIP2), DLX1, DLX2, and MYT1L, can guide the conversion of human postnatal and adult fibroblasts into an enriched population of neurons analogous to striatal medium spiny neurons (MSNs). When transplanted in the mouse brain, the reprogrammed human cells persisted in situ for over 6 months, exhibited membrane properties equivalent to native MSNs, and extended projections to the anatomical targets of MSNs. These findings highlight the potential of exploiting the synergism between miR-9/9∗-124 and transcription factors to generate specific neuronal subtypes.