帕金森症高危突变的影响是可逆的

LRRK2是一种多功能的蛋白质，影响许多的细胞过程，并被证明可结合微管。有缺陷的微管轴突运输，被认为可引起帕金森氏症，但是LRRK2突变是否影响这一过程并介导发病机制，尚不清楚。日前，谢菲尔德大学一个研究小组发现，某些药物可完全恢复携带LRRK2 Roc-COR帕金森氏症突变的果蝇中所观察到的运动障碍。相关研究结果发表在2014年10月15日的《自然通讯》杂志（Nature Communications）。

　　

生物通报道：富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）基因突变，是帕金森氏症最常见的遗传原因。LRRK2是一种多功能的蛋白质，影响许多的细胞过程，并被证明可结合微管。有缺陷的微管轴突运输，被认为可引起帕金森氏症，但是LRRK2突变是否影响这一过程并介导发病机制，尚不清楚。

在帕金森氏病慈善机构Parkinson's UK的资助下，谢菲尔德大学神经科学系的Kurt De Vos博士和生物医学科学系的Alex Whitworth博士带领的研究小组发现，某些药物可完全恢复携带LRRK2 Roc-COR帕金森氏症突变的果蝇中所观察到的运动障碍。

这些药物——脱乙酰酶抑制剂，可靶定运输系统，并逆转神经细胞中缺损LRRK2所造成的缺陷。相关研究结果发表在2014年10月15日的《自然通讯》杂志（Nature Communications）。

世界领先的谢菲尔德大学转化神经科学研究所（SITraN）讲师De Vos博士指出：“我们的研究提供了令人信服的证据表明，在果蝇中，神经细胞中有缺陷的运输和LRRK2帕金森突变所引起的运动障碍之间，存在直接的关联。”

合作研究者Alex Whitworth博士解释说：“我们还可以表明，LRRK2突变引起的这些神经元运输缺陷，是可逆的。通过用药物靶定运输系统，我们不仅能够预防运动障碍，还能使已经表现出运动受损的果蝇完全恢复其运动能力，这些运动受损的特点是，攀爬和飞行能力的显著下降。”

LRRK2基因可产生一个蛋白质，该蛋白影响细胞的许多过程。已知它可结合微管——细胞的运输轨道。这一运输系统出现缺陷，被认为可引起帕金森氏症。研究人员已经调查了这一关联，现在已经发现证据表明，某些LRRK2突变影响神经细胞中的运输，这会导致果蝇中所观察到的运动障碍。

然后，该研究小组使用几种方法表明，阻止突变LRRK2蛋白与微管运输系统之间的关联，可恢复神经细胞中的运输缺陷，以及果蝇中的运动障碍。

De Vos博士补充说：“我们成功地用脱乙酰酶抑制剂，来增加微管内乙酰化形式的α微管蛋白，其与突变LRRK2蛋白无关。我们发现，增加微管乙酰化，对细胞轴突运输具有直接的影响。

“这些非常有前途的结果，指出了一种潜在的帕金森氏症治疗方法。然而，还需要进一步的研究来证实这一恢复效应是否也适用于人类。”

Parkinson's UK的研究通讯官员Beckie Port博士称：“这项研究给那些基因中有特定突变的人，带来了希望，也许有一天，我们可以干预和阻止帕金森氏症的进展。该研究只是在果蝇中进行的，因此，在我们知道这些结果是否能为帕金森氏症患者带来新疗法之前，还需要开展更多的研究工作。”

（生物通：王英）

延伸阅读：首次证明帕金森症在人脑的传播机制

生物通推荐原文摘要：
Increasing microtubule acetylation rescues axonal transport and locomotor deficits caused by LRRK2 Roc-COR domain mutations
Abstract: Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) mutations are the most common genetic cause of Parkinson’s disease. LRRK2 is a multifunctional protein affecting many cellular processes and has been described to bind microtubules. Defective microtubule-based axonal transport is hypothesized to contribute to Parkinson’s disease, but whether LRRK2 mutations affect this process to mediate pathogenesis is not known. Here we find that LRRK2 containing pathogenic Roc-COR domain mutations (R1441C, Y1699C) preferentially associates with deacetylated microtubules, and inhibits axonal transport in primary neurons and in Drosophila, causing locomotor deficits in vivo. In vitro, increasing microtubule acetylation using deacetylase inhibitors or the tubulin acetylase αTAT1 prevents association of mutant LRRK2 with microtubules, and the deacetylase inhibitor trichostatin A (TSA) restores axonal transport. In vivo knockdown of the deacetylases HDAC6 and Sirt2, or administration of TSA rescues both axonal transport and locomotor behavior. Thus, this study reveals a pathogenic mechanism and a potential intervention for Parkinson’s disease.