华中科技大学Nature发表免疫学新文章

　　

生物通报道  来自华中科技大学、洛克菲勒大学、西奈山Icahn医学院等机构的研究人员证实，人体细胞ISG15蛋白是干扰素α/β（IFN-α/β）信号的一个有力的负调控因子，其阻止了自身免疫反应。这一重要的研究发现发表在10月12日的《自然》（Nature）杂志上。

华中科技大学是这篇论文的第一研究单位。洛克菲勒大学的Dusan Bogunovic博士是这篇论文的通讯作者。华中科技大学生命科学与技术学院的张贤钦(Xianqin Zhang)教授是这篇论文的第一作者。

干扰素（interferon,IFN）的产生是机体发挥抗病毒免疫，抵御外来病原感染的重要保障。干扰素通过激活下游数百个干扰素刺激应答基因（interfron stimulated gene,ISG）发挥抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等多种生物学效应。

ISG15蛋白是由于干扰素诱导产生的一种泛素样蛋白分子（UBL）,分子量大小约为15kD。ISG15由两个泛素样小亚基通过一个短铰链区连接组成。现在已经在多个物种体内扩增出了ISG15基因，包括人、猴、熊猫、马、绵羊、奶牛、狗、猪、猫、兔、小鼠和大鼠等动物。

ISG15同泛素分子相类似可以被共价结合于其他分子上，这种现象称为ISG化（ISGylation）现象。ISG化系统包括ISG15、UBE1L、UBCH8和HERC5四类蛋白分子，协同完成ISG化过程。ISG15及ISG化系统在抗病毒反应中具有重要的作用。近几年对于ISG15的抗病毒作用和机制的研究已经有了很大的突破，研究证实在小鼠中ISG15是IFN-α/β依赖性抗病毒免疫的效应因子。

在2012年发表于《科学》（Science）杂志上的一项研究中，Bogunovic描述了一类遗传了ISG15缺陷但却不会罹患异常严重病毒性疾病的人群。其证实，这些患者往往更易患分枝杆菌疾病，而人类ISG15是一种细胞外IFN-γ诱导分子（延伸阅读：Science新发现扭转免疫学传统认知 ）。

在这篇Nature新文章中，研究人员发现ISG15缺陷患者还显示出一些意料之外的细胞、免疫和临床迹象，表明他们的IFN-α/β免疫增强。IFN-α/β信号上调以往证实与一组孟德尔自身炎症性疾病，如Aicardi–Goutières综合征（AGS）和spondyloenchondromatosis (SPENCD)有关联。研究人员进一步证实，患者细胞内缺失ISG15可以阻止IFN-α/β信号的有力负调控因子USP18累积，导致IFN-α/β反应增强与扩大。

因此，人类ISG15不仅在抗病毒免疫中发挥重要作用，也是IFN-α/β免疫的一个关键负调控因子。在人体中，细胞内ISG15作为IFN-α/β诱导的泛素样分子，不仅充当了ISG化依赖性的抗病毒免疫的底物，还实现了了USP18依赖性的IFN-α/β调控，阻止了IFN-α/β依赖性的自身免疫反应。

（生物通：何嫱）

作者简介：

张贤钦

研究方向：疾病的致病（易感）基因的克隆；疾病相关蛋白的结构和功能研究；疾病的分子病理机制研究
职称职务：教授、博导
学科专业：医学遗传学

主要学习与工作经历：
2008年毕业于华中科技大学，获理学博士学位
2005-2008 美国克利夫兰医学中心联合培养博士生
2008-2010 美国克利夫兰医学中心博士后
2010-现在 华中科技大学生命科学与技术学院
主持和参与国家自然科学基金项目、校自主创新基金项目、863计划子课题

论文与获奖情况
2008 美国克利夫兰医学中心创新奖 ( 2008 Cleveland Clinic Innovator Award)
2008-2009 美国克利夫兰医学中心分子心脏病学系艾文－培基奖

生物通推荐原文摘要：

Human intracellular ISG15 prevents interferon-α/β over-amplification and auto-inflammation

Intracellular ISG15 is an interferon (IFN)-α/β-inducible ubiquitin-like modifier which can covalently bind other proteins in a process called ISGylation; it is an effector of IFN-α/β-dependent antiviral immunity in mice1, 2, 3, 4. We previously published a study describing humans with inherited ISG15 deficiency but without unusually severe viral diseases5. We showed that these patients were prone to mycobacterial disease and that human ISG15 was non-redundant as an extracellular IFN-γ-inducing molecule……