Science：维生素缺乏可增强先天免疫

　　

生物通报道 维生素A缺乏症与一些健康问题，如夜盲症和哮喘风险增高有关联。与其他的营养缺乏症一样，众所周知它还破坏了免疫系统特化T细胞介导的适应性免疫。因此当研究人员发现维生素A缺乏还可以激活免疫系统，帮助小鼠防止寄生虫感染时感到非常的惊讶。他们的研究工作发表在1月23日的《科学》（Science）杂志上。

来自美国国家过敏和传染病研究所的Yasmine Belkaid和同事们，检测了维生素A缺乏对两种小鼠先天免疫细胞——2型先天淋巴细胞（ILC2）和3型先天淋巴免疫细胞（ILC3）的影响。它们在维护“屏障免疫”——与环境接触的第一道防线，如肠和皮肤中起重要作用。因此而获得了这一意外的结果。当研究人员阻断维生素A的活性代谢产物维甲酸（retinoic acid）时，如预期的那样ILC3细胞群减少，但ILC2细胞群却增多了。

曼彻斯特大学免疫学和微生物学教授Richard Grencis（未参与该研究）说：“这项研究工作涵盖了一系列巧妙的实验。先天免疫反应的一个特点就是，无论被激活多少次都不会发生变化。这项研究工作明确地挑战了这一观点，提出了一种新看法。”

维生素A缺乏症是全世界最常见的一种营养缺乏症；在发展中国家大约有2.5亿儿童罹患这一疾病。同时，寄生虫感染也在这些地区普遍流行。众所周知，缺乏营养素，包括维生素A可以使得个体更易遭受感染。“然而迄今为止有关维生素缺乏和感染风险的调查多半是从先天免疫系统被突破后，激活的适应性免疫反应角度展开，”Grencis说。

其他的一些研究团体以往曾证实，维甲酸促进了适应性T细胞反应。因此Belkaid和同事们猜测，饮食因素与先天免疫系统之间有可能有串扰，使得个体甚至在营养不良的条件下也能存活下来。为了调查这种可能性，他们对先天淋巴细胞进行了检测。先天淋巴细胞是先天免疫的一个组成部分，它们能够分泌一些通常与适应性免疫系统中T细胞相关的信号分子（细胞因子）。

在当前的研究中，研究人员喂给妊娠小鼠一种特殊的维生素A缺乏膳食，并给予它们的后代同样的食物生成维生素A缺乏小鼠。随后他们分析了来自这些小鼠和正常小鼠的小肠细胞，发现在维生素A缺乏小鼠体内ILC3细胞和相关细胞因子均显著减少，但ILC2细胞和相关细胞因子的水平却升高了。研究人员发现，抑制维甲酸信号对于正常小鼠具有同样的效应，表明维生素A水平影响了小肠中的免疫细胞群。

作者们还以另一种方式，将未分化的淋巴祖细胞导入到缺乏先天淋巴细胞的小鼠体内，观察肠道中出现的ILC2和ILC3细胞数量，调查了维甲酸的影响。他们发现向小鼠腹腔注射维甲酸，可导致肠道中的ILC3细胞群占优势，而抑制维甲酸信号则导致ILC2细胞优先累积。总体而言，作者们认为不同的维生素A水平有可能促进了不同类型的免疫。

尽管ILC2细胞和ILC3细胞都在先天免疫中发挥作用，后者已知有助于抵御细菌感染，响应维甲酸而增殖。与此相一致，研究人员发现用一种维甲酸信号抑制剂处理小鼠，当其遭遇柠檬酸杆菌挑战时相比正常小鼠反应较差。

另一方面，众所周知ILC2细胞可帮助抵抗寄生虫感染。研究人员发现丧失维甲酸受体的淋巴祖细胞优先分化为ILC2细胞。为了调查在维生素A缺乏条件下这些细胞的行为，研究人员在实验中通过口服给予鼠鞭虫虫卵让正常的、维生素A缺乏的和维甲酸抑制剂处理的小鼠感染寄生虫。14天后，他们检测了每种动物盲肠上皮层的寄生虫量。维生素A缺乏和维甲酸抑制剂处理小鼠相比正常小鼠显示较少的寄生虫量，同时ILC2细胞数增高。

“据我们所知，这是第一项研究表明免疫系统对营养缺乏产生了有益的适应，”Belkaid说。

“看来在这种情况下，适应性反应不能够发挥最佳功能，先天系统对其进行了补偿，”Grencis说。

作者们还推测，他们的观察结果也表明一种适应通过减小来自寄生虫的竞争，维持了宿主体内的营养水平。但这一理论还有待检验。

俄亥俄州立大学的Linda Saif（未参与该研究）提出了一个尚待解答的问题：“减轻维生素A缺乏的治疗是否在防止其他肠道病原体的同时增加了寄生虫负担？”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Adaptation of Innate Lymphoid Cells to a Micronutrient Deficiency Promotes Type 2 Barrier Immunity

How the immune system adapts to malnutrition to sustain immunity at barrier surfaces, such as the intestine, remains unclear. Vitamin A deficiency is one of the most common micronutrient deficiencies and is associated with profound defects in adaptive immunity. Here, we found that type 3 innate lymphoid cells (ILC3s) are severely diminished in vitamin A–deficient settings, which results in compromised immunity to acute bacterial infection. However, vitamin A deprivation paradoxically resulted in dramatic expansion of interleukin-13 (IL-13)–producing ILC2s and resistance to nematode infection in mice, which revealed that ILCs are primary sensors of dietary stress. Further, these data indicate that, during malnutrition, a switch to innate type 2 immunity may represent a powerful adaptation of the immune system to promote host survival in the face of ongoing barrier challenges.