Nature揭示自闭症潜在病因

　　

生物通报道  来自北卡罗来纳大学医学院的科学家们发现，当一组称之为拓扑异构酶（topoisomerase）的重要酶类出现问题时，会对大脑发育背后的遗传机器产生深远的影响，其有可能导致自闭症谱系障碍（ASD）。这一研究发现是人们在探求自闭症背后的环境因素研究中取得的一项重大进展，并提供了关于这一疾病遗传病因的一些新认识。相关研究发表在8月28日的《自然》（Nature）杂志上。

研究的资深作者、北卡罗来纳大学细胞生物学和生理学系及神经科学中心副教授Mark Zylka 博士说：“我们的研究表明了如果拓扑异构酶受到损伤，可能发生的情况其影响有多大。抑制这些酶有可能深远地影响神经发育——或许比与自闭症相关的任何一个基因发生突变所造成的影响要大得多。”

这项研究有可能对ASD检测和预防产生重要的影响。

Zylka说：“这有可能指明了自闭症的一个环境元件。在子宫中短期接触一种拓扑异构酶抑制剂有可能会影响大脑发育的关键时期，对大脑造成长期效应。”

这项研究还解释了一些携带拓扑异构酶突变的人会形成自闭症和其他神经发育障碍的原因。

拓扑异构酶存在于所有的人类细胞中。它们的主要功能是在DNA盘旋过紧时解开DNA，DNA盘旋过紧是一种可干扰重要生物学过程的常见情况。

大多数的已知拓扑异构酶抑制化学物质都被用作为化疗药物。Zylka说他的研究小组正在寻找能够对神经细胞产生类似效应的其他化合物。“如果环境中存在像这样的其他化合物，那么鉴别出它们则显得相当的重要。这真的激励了我们迅速采取行动，鉴别具有相似效应的其他药物或环境化合物——从而使得孕妇能够避免接触这些化合物，”Zylka说。

Zylka和同事们是在研究托泊替康（topotecan）一种化疗用拓扑异构酶抑制药物时，非常偶然获得这一研究发现的。在调查这一药物对于小鼠和人源性神经细胞的影响时，他们注意到药物往往会干扰那些极长（由许多DNA碱基对构成）的基因的正常功能。研究小组随后确立了许多自闭症相关基因都极长这一偶然发现的联系。

Zylka说：“当我们获得这一重大发现时，我们认识到许多受到抑制的基因都是极长的自闭症基因。”

在超过300个与自闭症相关的基因中，有近50个基因被拓扑替康所抑制。广泛地影响如此多的基因（即便是影响程度很小），也意味着当个体在大脑发育过程中接触到一种拓扑异构酶抑制剂时，有可能会经历因单个缺陷基因而罹患ASD的个体中所能看到的相当的神经学效应。

这些研究发现还可能帮助生成一个统一理论来解释自闭症相关基因的运作机制。这样的基因中大约有20%与突触相关，另外20%与基因转录相关。Zylka说，这项研究架起了连接这两组基因的桥梁，它表明正在转录的长突触基因出现问题会损伤个体构建突触的能力。

Zylka说：“我们的研究发现有潜力将这两类基因：突触基因和转录调控子连接到一起。它或许最终能够解释大量自闭症病例背后的生物学机制。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Topoisomerases facilitate transcription of long genes linked to autism

Topoisomerases are expressed throughout the developing and adult brain and are mutated in some individuals with autism spectrum disorder (ASD). However, how topoisomerases are mechanistically connected to ASD is unknown. Here we find that topotecan, a topoisomerase 1 (TOP1) inhibitor, dose-dependently reduces the expression of extremely long genes in mouse and human neurons, including nearly all genes that are longer than 200 kilobases. Expression of long genes is also reduced after knockdown of Top1 or Top2b in neurons, highlighting that both enzymes are required for full expression of long genes. By mapping RNA polymerase II density genome-wide in neurons, we found that this length-dependent effect on gene expression was due to impaired transcription elongation. Interestingly, many high-confidence ASD candidate genes are exceptionally long and were reduced in expression after TOP1 inhibition. Our findings suggest that chemicals and genetic mutations that impair topoisomerases could commonly contribute to ASD and other neurodevelopmental disorders.