华裔学者Neuron揭示神经元“质检”机制

　　生物通报道：来自加州大学圣地亚哥分校的生物学家发现一种细胞作用新机制，利用这种机制，人类和动物能自动对其神经细胞展开“质检”，确保发育过程正常运行。

这一研究成果公布在9月4日的Neuron杂志上，研究人员发现了线虫的这种“质检”系统利用两种蛋白从缺陷神经元中发出信号，并做上标记，以便修复或销毁。

领导这一研究的是加州大学圣地亚哥分校神经生物学学家金亦石（Yishi Jin），其早年毕业于北京大学，主要研究方向是利用线虫进行神经系统发育研究，在该领域具有相当的知名度。

文章第一作者王治平（Zhiping Wang，音译）表示，“为了能完成观看，说话和走路的功能，我们体内的神经细胞需要进行相互沟通”，“这种通信是通过称为轴突的神经元发射出的长纤维介导的，轴突从一个细胞发出电和化学信号，就像有线网络连接电脑的电缆。发育神经元中，轴突向其靶细胞发出信号的过程也是通过一组信号指导的。这些信号是通过‘迷你接收器’——也就是称为导向受体的蛋白，被检测到，并被翻译成‘继续’，‘停止’‘左转’或‘右转’之类的口令。因此，这些接收器的质量对于轴突解释导向信号非常重要。”

金教授也解释道，有缺陷的蛋白产物和环境压力，如高热，有时会损害细胞的健康和发育，“这可能就是医生们会告诫孕妇远离桑拿浴室和热水浴缸的原因之一。”

科学家发现了线虫的质量检查系统，并由此推测到其他动物，包括人类的质检系统包括两个部分：包含EBAX-1蛋白的蛋白清洁机器，以及一个著名的蛋白组装辅助因子——热休克蛋白HSP90。

“Hsp90能促进导向接收器在生产过程中的组装，还有助于检修过程中修复有缺陷的产品”文章作者之一，神经生物学，细胞和发育生物学教授Andrew Chisholm说，“EBAX蛋白清洁器主要负责销毁不可用的产品，以防这些缺陷产品影响接收器功能。EBAX-1蛋白也能作为一种检测探测仪，以及连接热休克蛋白90。它能够捕捉到有缺陷的产品，将其进行修复或销毁。”

一种称为“渐进性脊柱侧凸水平凝视麻痹（horizontal gaze palsy with progressive scoliosis）”的人类神经发育障碍就与蛋白导向接收器出现问题有关。

这一研究组发现缺陷蛋白能与EBAX蛋白相互作用，他们希望通过分析EBAX-1蛋白的作用，能针对人类疾病，进一步制定补救措施或治疗性药物。

（生物通：张迪）

原文摘要：

The EBAX-type Cullin-RING E3 Ligase and Hsp90 Guard the Protein Quality of the SAX-3/Robo Receptor in Developing Neurons

Although protein quality control (PQC) is generally perceived as important for the development of the nervous system, the specific mechanisms of neuronal PQC have remained poorly understood. Here, we report that C. elegans Elongin BC-binding axon regulator (EBAX-1), a conserved BC-box protein, regulates axon guidance through PQC of the SAX-3/Robo receptor. EBAX-1 buffers guidance errors against temperature variations. As a substrate-recognition subunit in the Elongin BC-containing Cullin-RING ubiquitin ligase (CRL), EBAX-1 also binds to DAF-21, a cytosolic Hsp90 chaperone. The EBAX-type CRL and DAF-21 collaboratively regulate SAX-3-mediated axon pathfinding. Biochemical and imaging assays indicate that EBAX-1 specifically recognizes misfolded SAX-3 and promotes its degradation in vitro and in vivo. Importantly, vertebrate EBAX also shows substrate preference toward aberrant Robo3 implicated in horizontal gaze palsy with progressive scoliosis (HGPPS). Together, our findings demonstrate a triage PQC mechanism mediated by the EBAX-type CRL and DAF-21/Hsp90 that maintains the accuracy of neuronal wiring.