曹雪涛院士J Immunol解析免疫调控新机制

来自浙江大学医学院，第二军医大学等处的研究人员揭示出了一种通过miRNA介导的先天性免疫调控新机制，这将有助于解析先天性免疫应答的精密调控网络。相关成果公布在The Journal of Immunology杂志上。

　　

生物通报道：来自浙江大学医学院，第二军医大学等处的研究人员发表了题为“Type I IFN Inhibits Innate IL-10 Production in Macrophages through Histone Deacetylase 11 by Downregulating MicroRNA-145”的文章，揭示出了一种通过miRNA介导的先天性免疫调控新机制，这将有助于解析先天性免疫应答的精密调控网络。相关成果公布在The Journal of Immunology杂志上。

文章的通讯作者是第二军医大学曹雪涛院士，曹院士是我国著名的免疫学家，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等国内外知名杂志发表论文上百篇。

先天性免疫(innate immunity)是生物体在漫长的生物进化过程中获得的具有普遍性的防御机制，这种免疫应答受到严密调控，以防过度激活和随之产生的炎症损伤。其中白介素10（IL-10）就是一个关键的炎症反应抑制因子，也受到复杂调控网络和多重反馈循环的精密调控。

之前的研究表明miRNA能作为先天性免疫应答的重要调节器，调节细胞毒性的关键过程。miRNA是一种由19-24个核苷酸组成的非编码RNA，它不能被翻译并最终生成蛋白质，而是一种在进化上比较保守的“基因调控者”，近年来大量文献报道miRNA在免疫细胞的分化发育、免疫应答的调控以及免疫系统肿瘤的发生发展等过程中发挥重要的作用。

此前这一研究组就发现在水疱性口炎病毒感染后，巨噬细胞中的miR-143/145就会急剧下降，但是其中的关键作用仍不清楚。就此研究人员展开了深入的探讨，他们发现miR-143/145簇群的表达也会受到巨噬细胞中TLR信号的影响，而这一信号依赖于之后的I型干扰素（IFN-I）的表达，以及下游IFN-I受体JAK1-STAT1信号级联。

研究人员又通过进一步实验，发现miR-145，而不是miR-143，能通过直接靶向表观遗传IL10基因沉默子：组蛋白去乙酰化酶11（histone deacetylase 11），促进TLR4-巨噬细胞中IL-10的表达。

由此研究人员指出，这项研究揭示了一种先天性IL-10表达调控过程中，IFN-I介导的负调控新机制，这将有助于解析先天性免疫应答的精密调控网络。

近期曹雪涛研究组还发现人类的CD14+CTLA-4+调节性树突状细胞通过在肝癌中以CTLA-4依赖性方式生成IL-10和IDO，抑制T细胞反应从而促进了肿瘤免疫逃逸。

这些数据揭示了肝癌通过扩增CD14+DCs诱导全身性免疫抑制，促进肝癌进程的一条新机制，从而为免疫治疗肝癌提供了从前未知的有潜力的新靶点。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Type I IFN Inhibits Innate IL-10 Production in Macrophages through Histone Deacetylase 11 by Downregulating MicroRNA-145

Innate immune responses must be tightly regulated to avoid overactivation and subsequent inflammatory damage to host tissue while eliminating invading pathogens. IL-10 is a crucial suppressor of inflammatory responses and its expression is under precise regulation involving complex regulatory networks and multiple feedback loops. MicroRNAs are now emerging as critical regulators in immune response. Our previous work showed that miR-143/145 cluster was markedly downregulated in macrophages upon vesicular stomatitis virus infection. However, the particular role of miR-143/145 cluster in the regulation of innate immune response remains unknown. In this study, we found that miR-143/145 cluster expression was also downregulated dramatically by TLR signals in macrophages, which was dependent on the subsequent type I IFN (IFN-I) production and downstream IFN-I receptor–JAK1–STAT1 signal cascade. Further studies demonstrated that miR-145, but not miR-143, promoted IL-10 expression in TLR4-triggered macrophages through directly targeting the epigenetic Il10 gene silencer histone deacetylase 11. Therefore, we demonstrate that miR-145, downregulated by IFN-I, targets histone deacetylase 11 to promote innate IL-10 expression in macrophages. Our findings suggest a new IFN-I–mediated negative feedback loop in the fine-tuning of innate IL-10 production that creates precise coordination of innate immune responses.