中科院Cell Res解析Hippo信号调控机制

　　

生物通报道  来自中科院上海生命科学研究院的研究人员发现了转录因子Scalloped（Sd）的一个新型结合蛋白，证实它通过对抗Scalloped-Yorkie活性调控了Hippo信号，这一研究发现发表在9月3日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

上海生命科学研究院的张雷（Lei Zhang）研究员和赵允（Yun Zhao）研究员是这篇论文的共同通讯作者。前者的研究方向是发育过程的组织分化与生长调控；后者的主要研究方向是细胞内信号传导通路的异常与疾病发生的分子基础。

器官大小控制是发育过程中的关键步骤之一。器官适当大小控制失常会导致肿瘤等疾病发生。在过去的10年里，Hippo (Hpo)信号通路被确定为是控制器官生长的一条重要信号通路。这一信号通路最先在果蝇中发现，在哺乳动物中高度保守。丝氨酸/苏氨酸Ste20-like kinase Hpo和NDR家族激酶Warts (Wts)与两个支架蛋白Salvador (Sav)和Mob as tumor suppressor (Mats)结合可诱导一系列的磷酸化事件，被认为是Hpo信号通路的核心。这一激酶级联反应导致了转录辅激活因子Yorkie(Yki, 哺乳动物中的YAP )失活及驻留在细胞质中。在Hpo信号缺失时，Yki会易位到细胞核中与Sd等转录因子结合，通过调控Hpo信号通路靶基因diap1、cyclin E和bantam来促进增殖及抑制凋亡。

Sd是果蝇中唯一的TEAD/TEF蛋白家族成员。不同于果蝇，哺乳动物包含4个关系密切的TEAD/TEF家族成员：TEAD1-TEAD4。它们在发育过程中广泛表达，调控包括心脏、骨骼肌、神经嵴、脊索和滋养外胚层等各种组织的发育。研究人员对Sd-Yki复合物的功能已展开了深入地研究。哺乳动物中TEAD-YAP的结构和功能特征也得以确定。近期的研究揭示，TEAD蛋白在Hpo信号通路调控下通过与YAP协同作用参与控制了细胞增殖。有趣的是，果蝇遗传研究和转基因小鼠药理学研究均揭示Sd丧失或TEAD抑制对于正常组织稳态和生理影响极小，表明Sd/TEAD是Yki/YAP介导组织过度生长的必要条件，但对于正常组织稳态很大程度上却是非必要的。

由于YAP与器官过度生长和各种人类癌症有关，TEAD的这一有趣的特性有可能为我们提供了一个极好的机遇开发出对抗YAP癌蛋白的药理学新策略。然而，到目前为止几乎还没有鉴别出任何可直接抑制Sd-Yki/TEAD-YAP复合物活性的组件。

在这篇新文章中，研究人员报告称发现了一个新型的Sd结合蛋白：Sd-Binding-Protein (SdBP)。他们证实SdBP直接通过它的TDU结构域与Sd发生互作，并通过它的PPXY模体与Yki发生了互作。他们还揭示SdBP是Sd-Yki转录复合物的一个抑制子。并且研究人员提供了证据证实，SdBP与Yki彼此竞争结合Sd调控了Sd-Yki复合物的转录活性，由此维持了组织生长稳态。

这项研究为我们提供了关于调控Hpo下游信号的新认识。由于众所周知YAP在许多癌症中是一个原癌基因，鉴别出SdBP有可能为未来抑制YAP致瘤功能提供了一个有潜力的治疗策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A novel partner of Scalloped regulates Hippo signaling via antagonizing Scalloped-Yorkie activity

The Hippo (Hpo) pathway controls tissue growth and organ size by regulating the activity of transcriptional co-activator Yorkie (Yki), which associates with transcription factor Scalloped (Sd) in the nucleus to promote downstream target gene expression. Here we identify a novel protein Sd-Binding-Protein (SdBP)/Tgi, which directly competes with Yki for binding to Sd through its TDU domains and inhibits the Sd-Yki transcriptional activity. We also find that SdBP retains Yki in the nucleus through the association with Yki WW domains via its PPXY motifs. Collectively, we identify SdBP as a novel component of the Hpo pathway, negatively regulating the transcriptional activity of Sd-Yki to restrict tissue growth.